вторник, 19 ноември 2019 г.

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Трета част)


       (Втора част, от № 26 до № 50 – вж. https://ochemist.blogspot.com/2018/01/blog-post.html от 22 януари 2018)

(Първа част, от № 1 до № 25 – вж. http://ochemist.blogspot.bg/2017/06/blog-post.html от 18 юни 2017)



51.       Ivo C. Ivanov, Toma N. Glasnov, F. Belaj: tert-Amino effect at a coumarin and a 2-quinolone system: Synthesis of 1,2 fused 5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-ones and a 6H-benzo[h][1,6]naphthyridin-5-one. - J. Heterocyclic Chem. 2008, 45, 177-180.
Когато установихме строежа на продуктите и си обяснихме механизма на тази доста екзотична циклизация, мислехме, че сме открили нова реакция с хидриден преход. Но след подробната литературна справка се оказа, че големите британски химици Otto Meth-Cohn и Hans Suschitzky първи са открили този тип реакции доста години преди нас. Те са ѝ дали и името: трет-амино-ефект“. Съжалихме с моя млад тогава колега Тома Гласнов, редовен докторант в нашата лаборатория, че не сме се родили около 40 години по-рано… Въпреки това бяхме щастливи, че на нас се падна честта да намерим тази реакция при производни на кумарина и 2-хинолона. Колегата Фердинанд Белай е неорганик от Университета в Грац (Австрия) и благодарение на него се сдобихме с чудесен рентгеноструктурен анализ и така недвусмислено потвърдихме структурите на сложните тетрациклични крайни продукти.

Otto Meth-Cohn

52.       Toma N. Glasnov, Ivo C. Ivanov, A convenient approach to the synthesis of dialkyl 5-oxo-1,2-dihydro-5H-chromeno[4,3-b]pyridine-2,3-dicarboxylates. - Synth. Commun. 38, 1579–1588 (2008).
Тази работа е изцяло заслуга на Томето (Тома Гласнов). Той даде идеята въз основа на аналогични намерени от него реакции в литературата, а изходните 4-аминокумарин-3-карбалдехиди бяхме използвали многократно по-рано в други изследвания. Синтетичните експерименти бяха проведени от Тома, строежа на продуктите доказахме заедно чраз спектрални методи. Работата бе приета за печат без поправки.
53.       W. Kantlehner, J. Mezger, R. Kreß, H. Hartmann, T. Moschnya, I. Tiritiris, B. Iliev, O. Scherr, G. Ziegler, B. Souley, W. Frey, I. C. Ivanov, M. G. Bogdanov, U. Jäger, G. Dospil, T. Viefhaus, Orthoamide, LXIX. Beiträge zur Synthese N,N,N',N',N",N"-peralkylierter Guanidine und N,N,N',N',N",N"-persubstituierter Guanidiniumsalze. - Z. Naturforsch. 2010, 65b, 873–906.
Тази огромна по обем публикация (33 стр.) обобщава резултатите от най-малко десетгодишна синтетична работа в групата на проф. Кантленер (водещ изследовател) върху синтеза на персубституирани гунидини и гуанидиниеви соли. Разбира се в нея през различни периоди взеха участие голям брой изследователи (всичко 16 химици). Познавам лично почти всички. Между авторите сме и трима българи: Илиев (Боян), Богданов (Милен) и аз, които през различните години сме били на по-дългосрочна специализация при проф. Кантленер. Голяма част от получените соли бяха синтезирани, за да се изпитат като нов клас йонни течности. Йоанис Тиритирис (Гърция) е специалистът по рентгеноструктурен анализ.
54.       Willi Kantlehner, Ivo C. Ivanov, Ioannis Tiritiris, Orthoamides and Iminium Salts, LXXV. Contribution to the Formation of 2-Formyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine and the Isomeric 1,1-Dimethyl-3-dimethylamino-methylene-urea - Z. Naturforsch. 2012, 67b, 331–336.
Тази работа е интересна. Загадката се състоеше в това да се докаже кой от двата изомерни продукта 1 или 2 се образува при N-формилиране на 1,1,3,3-тетраметилгуанидин. Беше технически сложно да се проведе кристалографския анализ на единия от продуктите, 1,1-диметил-3-диметил­аминометилен-карбамид (2), поради доста ниската му точка на топене и опасността да се наруши формата на кристалите. Но Йоанис се справи отлично. За обяснение на механизма трябва да се приеме 1,3-хидридно преместване. За мен работата има съществена теоретична стойност.
55.       Ivo C. Ivanov, Violina T. Angelova, Nikolay Vassilev, Ioannis Tiritiris, Boyan Iliev, Synthesis of 4-Aminocoumarin Derivatives with N-Substituents Containing Hydroxy or Amino Groups - Z. Naturforsch. 2013, 68b, 1031–1040.
DOI, 10.5560/ZNB.2013-3102.
Тази публикация се роди благодарение на дипломната работа на нашия млад тогава колега Боян (Илиев). Трябваше само малко да я доработим с Виолина (Ангелова), да я преведем на английски и да я изгладим (!?), каквото и да означава това… Николай (Василев), освен че е наш приятел, е и човекът, на когото дължим многобройните 1Н и 13С ядреномагнитни спектри. Йоанис (Тиритирис) тогава работеше в Германия и ни снабди с рентгеноструктурни доказателства. Обсъждат се възможните E/Z изомеризации. Публикацията намери умерен отзвук в литературата – шест цитирания за шест години. Интересен факт е, че при реакцията с етилендиамин в присъствие на ледена оцетна киселина, противно на очакванията, се образува главно един N-моноацетилиран продукт 9b с добър добив!
56.       Ivo C. Ivanov, Violina T. Angelova, Ioannis Tiritiris, Toma Glasnov, Unexpected Synthesis of a 5H-chromeno[3,4-c]pyridine Derivative from 4-Chlorocoumarin-3-carbaldehyde and Malononitrile - J. Heterocyclic Chem. 2014, 51, 1031-1035.
DOI, 10.1002/jhet.2103.
Това изследване започна в рамките на докторантурата на Тома (Гласнов) и завърши със съдействието на Виолина (Ангелова). Нямаше да се справим без рентгеноструктурния анализ (Тиритирис), защото се оказа, че полученият кристален продукт всъщност е сол – пиперидиниева или азепаниева! Като се разгледа строежът на аниона, става ясно защо тази сол е толкова стабилна – чудесна стабилизация заради делокализация на отрицателния заряд (вж. 2а-I и 2a-II). По всичко изглежда, че това е и движещата сила за протичане на хетероциклизацията! (2 цитата, 289 прочета)
57.       Willi Kantlehner, Georg Ziegler, Oliver Scherr, Michael Csiesielski, Alain Goeppert, Markus Wezstein, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Sylvia Leonhardt, Orthoamide und Iminiumsalze, LXXXIV. Die Synthese von starken Formylierungsmitteln im präparativen Großmaßstab, Tris(dichlormethyl)amin - Z. Naturforsch. 2014, 69b, 525 – 532.
DOI, 10.5560/ZNB.2014-3270.
Аз работих главно върху реакцията на уротропин и параформалдехид с тетрахлоросилан (вж. Схема 6). Изпробвах различни условия, температури, разтворители. За добър добив температурата трябваше да се постигне в рамките на 90-100  °C, но това беше трудно, понеже тетрахлоросиланът кипи ниско (57 °C) и температурата остава по-ниска от желаната. След моите опити е бил постигнат успех чрез използване на етилтрихлоросилан, който кипи при 99 °C, и тогава са били постигнати добри добиви на трис(хлорометил)амин (Схема 7). Последното вещество е използвано като формилиращ реагент.
58.       Willi Kantlehner, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Orthoamide und Iminiumsalze, LXXXVII. Eine neue, einfache Synthese für 1,3-Dimethylthymin - Z. Naturforsch. 2014, 69b, 519 – 524.
DOI, 10.5560/ZNB.2014-4053.
При поредното ми гостуване в лабораторията Кантленер ме помоли да се заема с една реакция, успешно проведена по-рано от Йохен (Мецгер), и да опитам да подобря условията и респективно добива (2009-2010 г., вече пенсионер). Не получих възпроизводими резултати. Опитах алтернативен синтез от едно производно на карбамида (9) с реактива на Бредерек-Зимхен (Схема 6), но и там резулататите не бяха много обнадеждаващи. Обърнах се към Йохен с въпроса „Ти как по-точно проведе реакцията?“, на което той доста ясно ми отговори: „Вие сте професор, вие знаете…“ В края на краищата предложих моите резултати на Кантленер и той ги обобщи в тази публикация. Моят подход през карбамида послужи за частично обяснение на механизма на циклизацията до 1,3-диметилтимин (Схема 7).
59.       Violina T. Angelova, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Nikolay Vassilev, Toma N. Glasnov, One-pot synthesis of a chromeno[4,3,2-de]-1,6-naphthyridine derivative from 4-chlorocoumarin-3-carbaldehyde - Bulg. Chem. Commun. (Special Issue A)  2014, 46, 53–58.
При някои от експериментите с малондинитрил беше изолирана една пиперидиниева сол на ново тетрациклично производно 5a вместо очаквания продукт на "трет-амино ефект" (вж. № 51) при взаимодействие на 4-хлорокумарин-3-карбалдехид с малононитрил в присъствие на пиперидин. Молекулният строеж на пиперидиниевата сол и на съответната Н-форма е охарактеризиран чрез спектрални методи (IR, NMR, MS) и елементен анализ. Беше непосилно да определим структурата на това сложно съединение, ако не беше великолепният рентгеноструктурен анализ на д-р Волфганг Фрай. Всъщност негова е основната заслуга за появата на тази статия. Интересно е да отбележа, че първоначално редакцията на Bulg. Chem. Commun. отхвърли ръкописа ни с измислени от рецензента безпочвени аргументи, на които аз ядно отвърнах, опровергавайки ги, и тогава работата беше приета. Това беше странна реакция от страна на списанието, в което често се приемаха за печат ръкописи със съмнително качество, а нашата статия имаше висока приносна и доказателствена стойност, включително рентгеноструктурен анализ, и беше добре написана. Подозирам, че рецензента, чието име не зная, е някой от моите странни врагове, безпомощни в научно отношение.

60.       Lyubomir D. Raev, Ivo C. Ivanov, Henri A. Astroug, Wolfgang Frey, Silvia G. Agontseva, Synthesis of some 6-alkylureido-4-aryl-2(1H)-pyridones, further transformations and pharmacological activity. - Z. Naturforsch. 2015, 70b.
DOI 10.1515/ZNB-2015-0066
Това е една изстрадана работа. Експериментално беше приключена още през 90-те години на миналия век, част от 1H-NMR и 13C-NMR спектрите бяха заснети  в Ню Йорк със съдействието на д-р Мария Спасова, наша колежка и приятелка, през 1995 г. Междувременно беше доказано, че получаващите се първоначално кумарин-енаминоестерни адукти търпят вътрешномолекулна прегрупировка (вж. № 43). Така се стигна до убеждението, че получените уреиди са всъщност производни на прегрупираните 2-пиридони. В експериментите участва нашата чудесна и умна дипломантка Силвия, чиято дипломна работа почти имаше качества на докторска дисертация. Фармакологията е дело на нашия приятел и колега Хенри, един от малкото фармацевти, успешно ориентирали се към фармакологията. И разбира се без неоценимата помощ на Волфганг Фрай тази публикация нямаше да е толкова съвършена.
61.       Ivo C. Ivanov, A Centenary of the Birth of Professor Christo Ivanov. – Chemistry, Bulgarian Journal of Science Education 2016, 25 (2), 230-266. (PDF file)
На 3 май 2016 г. се навършиха 100 години от рождението на нашия баща, Христо Иванов. Това беше достатъчен повод да хвърлим светлина върху живота и делото му. Със съдействието на сестра ми щателно проучихме и систематизирахме семейните архиви, така подбрах най-ценото и най-важното от неговия достоен живот. В същата публикация изброих всичките негови публикации с претенция за пълна библиография.
62.       Lyubomir D. Raev, Ivo C. Ivanov, Silvia G. Agontseva: Addition of some 6-amino-4-aryl-2(1H)-pyridones to phenylisocyanate and related reactions. - Z. Naturforsch. 2019, 74b (2).
Published Online: 2019-01-26 | DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2018-0184
Това е втората чисто синтетична публикация, която включва друга част от дипломната работа на Силвия (вж. № 60). Наложи се за реакциите с фенилизоцианат да напишем отделен труд, тъй като имаше доста разлики спрямо поведението на алкилизоцианатите. Работата е с посвещение на проф. Вили Кантленер, виден германски химик и наш приятел, по случай 75-та му годишнина. Публикувана бе през настоящата 2019 година, т. е. десет години след моето пенсиониране.
63.       Willi Kantlehner, Georg Ziegler, Jochen Mezger, Jean Sommer, Benoit Louis, Björn Sievers, Ivo C. Ivanov, Xavier Samain, Silvia Leonhardt, Wolfgang Frey: Zur Formylierung von Hydroxy- und Alkoxyaromaten mit Ameisensäure - Z. Naturforsch. 2019, 74b.
Published Online: 2019-09-28 | DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2019-0076.
По време на една от моите специализации при проф. Кантленер се посветих изцяло на неговата идея да провеждаме формилиране на ароматни хидрокси- и алкокси-съединения не чрез формилиращи реагенти, както обичайно, а директно с мравчена киселина и катализатор като например борен хлорид (BCl3). Идеята се оказа плодотворна и резулттите от нея бяха обобщени от водещия изследвател (ръководителя на проекта) доста години по-късно в посочената публикация, която се появи наскоро. Тук накратко ще разкажа една страшна история с хеппи енд. От фризера извадихме бутилка от 2.5 л, пълна с разтвор на BCl3 в дихлоретан, охладена при –20 °C, и я оставихме на перваза пред прозореца докато ни потрябва. След известно време обаче се чу звук „цък!“ и разтворът плъзна надолу към пода на лабораторията. За които не знаят, ще припомня, че BCl3 е силнотоксичен тежък газ, образува мъгла от солна киселина на въздуха (беше топъл сезон). Количеството огромно, положението неспасяемо! Веднага бързо напуснахме лабораторията и евакуирахме близките студентски лаборатории, съобщихме на всички наоколо какво се е случило. Отворихме всички възможни прозорци и се оттеглихме към кафетерията. Беше сутринта към 10. Едва 4-5 часа по-късно беше възможно да се завърнем. Аз разбрах причината, когато забелязах, че просто дъното на бутилката се беше отчупило с гладък ръб – при затоплянето до стайна температура разтворът се беше разширил, създало се голямо вътрешно налягане, и тъй като бутилкага е била пълна до самия горен ръб и плътно затворена с винтова капачка, стъклото не беше издържало!...
(следва продължение)