Die Schnappdeckelfläschchenchemie

(„Химия на шишенцата със защракваща се капачка” – Google translate); Schnapp-Deckel на немски буквално значи „щрак-капаче“...  

Chemistry is Fun! 

Може да се каже, че този материал в известен смисъл е продължение на разказа ми в блога "Тука не е Германия" от декември 2015 г.:

https://ochemist.blogspot.com/2015/12/blog-post.html

Нали знаете, немците обичат да синтезират няколко неща в една дума, така и в този случай... Германските колеги използваха тези шишенца (Schnappdeckelfläschchen) еднократно, защото бяха евтини (примерно по 15-20 стотинки), но те бяха толкова изящни и искрящо чисти, че на мен ми беше съвестно да ги изхвърлям и – когато не бяха особено много мръсни – грижливо ги измивах и изсушавах за многократна употреба. В склада ги имаше в изобилие в картонени кашони. Не помня вече кой от моите колеги и приятели в Германия беше нарекъл „моята химия“ с фразата от заглавието на това четиво, но си заслужава да коментирам тази забавна „характеристика“. Първо ще кажа, че с пеницилиновите шишенца започнах да работя още от началото на моята кариера като химик, когато с професор Никола Моллов изолирахме алкалоиди от растения и обслужвахме хроматографски колони и който – след дипломирането ми – беше първият мой учител в химията, ако не броим разбира се професор Николай Мареков и професор Симеон Попов, които ми бяха ръководители на дипломната работа. Продължавам. Първоначално събирах пеницилинови шишенца от аптеките и най-вече от болниците и клиниките. В Първа градска болница имах вече някакви връзки (познанства) със сестрите и те ми събираха в кашони всички вече използвани пеницилинови шишенца и шишенца от други лекарства. Тогава бях на 25 години. Така в началото (1968-1970 г.) си осигурявах шишенца, но навикът ми да работя с такива шишенца във всеки един момент и във всяка една лаборатория се запази и до ден днешен. Това ме накара в Германия веднага да потърся възможност откъде мога да намирам пеницилинови шишенца и се оказа, че в техните складове към институтите има кашони с по 100 или даже с по 1000 чисти и чисто нови шишенца, които са прекрасни и си имат идеални щрак-капачки (запушалки) от полиетилен (вж. картинките по-долу). Така че всичките колони, които съм си правил (за хроматографски колони става дума), всичките бяха "обслужвани" с помощта на пеницилинови шишенца, в които аз си приготвях разтворите за тънкослойна хроматография (ТСХ), тъй като всички реакции, и всички колони, и всички фракции, контролирах чрез тънкослойна хроматография. Тънкослойните плаки на полиамидна основа бяха много достъпни, имаше ги в изобилие, с всякакъв вид тънкослойни адсорбенти (силикагел, алуминиев оксид) и за щастие можех да ползвам този метод без никакви ограничения. Говоря за Германия, тъй като по онова време в Германия никой от колегите, с които работех, не ползваше тънкослойна хроматография в органичния синтез, нито пък колонна хроматография. Аз често използвах ТСХ в Германия и се оказа, че тя в някои случаи е незаменима за разгадаване на продуктите на дадена реакция и тяхната чистота. Няма да забравя следния случай: правих едно просто ацетилиране на ацетамид с оцетен анхидрид, при което германските колеги смятаха, че не се получава нов продукт, тъй като изолираният краен продукт имаше почти същата точка на топене както изходното вещество: 

Diacetamide: Melting point 75.5-76.5 °C (lit.); Acetamide: Melting point 79-81 °C 

(Към студентите ми: ако бяха направили една класическа "смесена точка на топене", нямаше да тънат няколко години в заблуда!)

Поради това всички, които преди мен бяха провеждали опита за ацетилиране, са смятали веществата за едно и също, но когато ги хроматографирах (ТСХ), се оказа, че разликата между моноацетилното (ацетамид) и диацетилното производно (диацетамид) е значителна, всъщност те са хроматографски драстично различни (ацетамидът – близо до старта, а диацетамидът – доста по-нагоре към фронта). Ето схема на реакцията:

При това добивът на ацетилирането се оказа великолепен, почти количествен! По този начин, с помощта на моите навици от България, аз имах голям успех в използването на ТСХ. И така през цялото време, докато бях в Германия, моето работно място можеше да се различи по това, че на него винаги имаше от 5 до 10 и повече пеницилинови шишенца, в които си държах пробите или пък чистите вещества, които съм изолирал и/или синтезирал.

 

Това разбира се не е научно чудо, но моят опит явно се оказа полезен...

На картинките (фигурите горе) могат да се видят различните ми работни места в различните лаборатории в Германия: (отгоре-надолу) 1–работното място, лабораторията в Аален; 2–лабораторията в Кийл; 3–шишенцата от склада; 3–Schnapp-Deckel; 4–готови за употреба; 5–работното място в Аален; 6–отново в Аален, по време на проекта "Triacetamid".

В България нещата изглеждаха почти по същия начин, но още нямаше достъпни цифрови фотоапарати и затова не съм ги снимал..

Шишенцата с щракаща капачка бяха от качествено стъкло, което издържаше умерено нагряване, примерно до 200 °C. Така че бяха идеални за прекристализация на малки количества. Постигал съм прекристализации на количества 5-10 mg в някои случаи. На фигурата долу показвам пречистен 1,3-диметилтимин, получен от  N-метилпропионамид и реактива на Бредерек-Зимхен (схема 4).

Надписът върху шишенцето се нуждае от малко разяснения: "i-3/07" означава, че опитът е описан в лабораторния дневник на стр. 3 от 2007 година. По-надолу пише "Тимин, прекристализиран". Всички опити носеха означение "i" (първата буква от името ми), защото главното латинско "I" можеше да се сбърка с единицата "1" или с латинската буква "ел"= "l". 

Този оригинален и неочакван синтез на диметилтимин е описан в следната статия:

Willi Kantlehner, Jochen Mezger und Ivo C. Ivanov, Orthoamide und Iminiumsalze, LXXXVII [1]. Eine neue, einfache Synthese für 1,3-Dimethylthymin.
Z. Naturforsch. 2014, 69b, 519 – 524 / DOI: 10.5560/ZNB.2014-4053

Забележка. Акад. Юхновски ме попита: "Как е възможно? Да не искаш да кажеш, че за германската химия ТСХ е била непознат метод за контрол?" Отговарям: Разбира се, че ТСХ се изучава в университетите, наред с другите хроматографски методи, но в колективите в гр. Щутгарт и в гр. Аален, в които работех, по традиция използваха главно класическата дестилация във висок вакуум (10 на –3 Torr) за разработване на реакционните смеси и нямаха навика да контролират реакциите чрез ТСХ. Една от причините беше, че често реакционните продукти се разпадат върху адсорбента. В колектива на Университета в гр. Кийл, Фармацевтичния институт, напротив, ТСХ беше обичаен лабораторен метод.

Приказка за двата изомера (химия за напреднали)

“Du hast nicht wirklich etwas verstanden, solange Du nicht in der Lage bist, es Deiner Großmutter zu erklären.“

- Albert Einstein

Имало едно време два конституционни изомера 1 и 2:

Схема 1: Получаване на съединения 1 и 2.

Техният синтез е бил осъществен по-рано и е описан в литературата. Както се вижда от схема 1 съединението 1 е било получено от формамид (4), а съединението 2 – от диметилформамид (5).

В хода на изследванията ни върху нови формилиращи агенти на ароматни субстрати нашето внимание беше насочено към N-формилгуанидина 1, чиято крайна N–формилна група

>N–СНО

по подобие с реакцията на Вилсмайер-Хаак, би могла да бъде използвана за въвеждане в ароматно ядро, т. е. пряко формилиране. Синтезът на 1 изглеждаше лесно постижим от формамид и трис(диметиламино)изопропилоксиметан (3b) (Схема 1). С цел да получим 1 и да проверим неговия формилиращ потенциал ние възпроизведохме известната от литературата [2] синтетична процедура, само че в реакцията с формамида 4 заменихме 3b с неговия по-достъпен етокси-аналог 3а. Беше изолиран масловиден продукт 1, чиято конституция бе недвусмислено потвърдена чрез протонния ЯМР-спектър. ¹Н-ЯМР-Спектърът на съединение 1 е изключително прост – само два синглета! Всичките четири N‑метилови групи са магнитно еквивалентни и при стайна температура дават един единствен остър синглет за 12 протона при δ = 2.97 ppm. Това беше ясна индикация за свободно въртене около връзката C–N и следователно частично цвитер-йонен строеж (Фиг. 1). Другият синглет в спектъра, при δ = 8.54 ppm (за 1Н), трябва да се припише на N-формилния протон (означен с червен цвят).

Фиг. 1: Резонансни структури и цвитер-йонен строеж на съединение 1.

Поради не особено задоволителния добив при използване на изходно съединение 3а си заслужаваше да проверим дали няма резултатът да е по-благоприятен, ако вместо 3а използваме N,N‑диметиламино-метокси-ацетонитрил – съединение 8. Този реактив има свойството частично да се йонизира с отделяне на цианиден йон и да образува електрофилния диметиламино-метокси-формамидиниев катион 13 (по IUPAC: methoxy-N,N‑dimethylmethan­iminium ion), който поради изразения си електрофилен характер присъединява тетраметилгуанидина 7. И точно тук трябва да се приеме едно синхронно прескачане на хидриден йон (Н:^–) към електронно дефицитния съседен въглероден атом, съпроводено с едновременно нуклеофилно заместване при метиловата група и отделяне на ацетонитрил.

Странното тук е, че реактивът 8, който обичайно се използва за N-формилиране, не доведе до очаквания N-формилпродукт 1 (нашето желание), а междинно образуваният нетраен адукт 14 предпочита да се стабилизира чрез 1,3-хидриден пренос и едновременно с това да елиминира О-метиловата група като ацетонитрил! Това беше изненада!

По-нататък следва елиминиране на диметиламин и създаване на двойна връзка C=N. Това е механизмът, който предложих на Вили Кантленер и бе приет за публикуване от Zeitschrift für Naturforschung 2012, 67b, 331 – 336; received January 13, 2012):

 

 Схема 2. Предполагаем механизъм на превръщането на тетраметилгуанидина 7
в крайния продукт диметиламинометиленкарбамид 2
(1,1-Dimethyl-3-dimethylaminomethylene-urea 2).