неделя, 24 юни 2018 г.

Керстин


Случаят "Керстин" ми се вижда интересен, защото е позитивен и защото преди да се запозная с нея не съм имал млада позната, и то в Германия, с подобно симпатично поведение и възпитание. Запознахме се с нея, когато тя, току-що завършила фармация с отличен успех в Университета на гр. Кийл (Kiel), влезе един ден в лабораторията на проф. Хебер (Dieter Heber) и попита къде може да го намери (той беше в лекция). По-късно Дитер (вече мой приятел) ми каза, че това е фрау Керстин Бишоф и че я помни много добре от следването, тъй като е била отлична студентка. Помолила го да започне работа като докторантка под негово ръководство. Моят приятел минаваше за любимец на студентите и се славеше с име на истински университетски учен. Той беше поласкан, че такава елитна студентка като фрау Бишоф, т. е. Керстин, желае да работи при него. Това трябва да е било около 2001-2002 г. По-късно тя започна работа и винаги, когато след това ходех в Кийл, тя правеше синтези в същата тази лаборатория, където работех и аз. Тя беше винаги много захилена и приветлива и доста скоро преминахме на "ти", съответно на Керстин и Иво (да се говори на "ти" с германски професор беше немислимо, с Дитер и до ден днешен те са на "вие"), аз обаче не съм страдал от предразсъдъци, въпреки че вече бях професор, всички колеги – професори, лаборанти, докторанти – във фармацията на Кийл ми говореха на "ти" и на Иво. Бяхме в приятелски отношения почти с всички, най-вече с лаборанта на проф. Хебер на име Мартин Шют (ударението е на "а" за разлика от българския език), един прекрасен, умен и много знаещ колега. Такива лаборанти у нас рядко се срещат. Поне по два пъти на ден се събирахме с него и с други млади хора от института да пием кафе задружно и там се завързваше „лаф-моабет“ (пардон за турцизмите). По едно време Керстин предложи да ходим да ядем пица в близката пицария или просто да пием по бира.

Заразправяхме си всякакви истории, аз ѝ говорих за Рени, за дъщерите ми, тя – за родителите си, за детските си години. Мисля, че тя тогава беше някъде на 25-27 години, а аз – на около 62-63. След известно време Керстин започна да ме изпраща с колата си до моята квартира и изобщо доста се сприятелихме. Отсега трябва да подчертая, че никога не съм я възприемал по друг начин, освен като приятелка и колега-химик (всъщност фармацевт). Беше наистина много умна и сръчна, помагал съм ѝ в работата, в писането на публикации и на самата дисертация (защитата беше през 2006 г.). Всъщност виждахме се по един-два пъти в годината, тъй като аз ходех за по месец-два в Кийл да поработвам в лабораторията на проф. Хебер. При едно от следващите ми посещения в Кийл тя като ме видя толкова се зарадва, че се затича към мен и ми се хвърли на врата да ме прегръща. След още известно време, когато ме изпращаше на автогарата за България с колата си, аз ѝ казах колко много ѝ благодаря и че се радвам, че сме се видели и че сме в толкова хубави отношения. Подадох ѝ ръка за довиждане, но тя рече "Не-не, аз ще изляза от колата, за да те НАТИСНА!" Олеле-мале, това не го разбрах!... Как така ще ме натисне?! Излязохме от колата, тя пак ми се хвърли на врата да ме прегърне и вече си казахме довиждане. После видях в речника, че същият глагол "натискам" (drücken) означава още "притискам, прегръщам" – голям срам! Аз знаех само другата дума за „прегръщам“ = umarmen. Във всички случаи, сами разбирате, бях доста объркан от това свръхлюбезно, по-скоро мило, отношение, прекалено мило за моите представи. Нали знаехме от нашето българско възпитание, че германците са хладни, безчувствени и корави хора, някак си не се вързваше. Чудех се какво става, иначе всичко си беше както трябва – приятели, колеги... Докато една неделя проф. Хебер ни покани, Керстин и мен, у тях на кафе. Тя възкликна радостно "Чудесно, тъкмо ще ви запозная с МОЯ Мартин" (защото си имахме вече един Мартин – лаборанта). После ми сподели, че отскоро си има приятел, Мартин, с когото се запознали... по интернет. Преди това тя доста страдаше и споделяше с мен, че си няма гадже. И така, отидохме на гости у чичо Хебер, запознахме се с "нейния" Мартин, впрочем много симпатично момче, тогава на около 30. Той беше свидетел на отношението на Керстин към мен, тя не го скриваше, и той мимоходом подхвърли нещо от сорта "Ама ти към проф. Иванов нещо много мило се държиш!?" Тогава тя отговори безгрижно и жизнерадостно "Винаги съм мечтала да си имам дядо и сега Иво ми е като дядо!" Е! В този момент вече бях тотално сразен! Разбира се, че не се обидих ни най-малко. Продължихме да бъдем приятели, дори през 2010 г. Керстин ни покани, Роси и мен, да погостуваме за един уикенд в Люнебург, където тя и съпругът ѝ се бяха установили и си имаха бебе-дъщеричка на име Мари-Кристин. Приеха ни чудесно, разходиха ни с Мартин из този живописен старинен град (имам много снимки), с Роси бързо се сприятелиха, макар че Роси никак не знае немски, но на английски се оправяха някак. Сега д-р Керстин и мъжът ѝ си имат голяма собствена аптека в Люнебург (Мартин по образование е икономист и той върти финансите на аптеката), а скоро ще откриват и втора аптека... С Мартин вече си имат две дъщерички. Всъщност Керстин е родена и отраснала в красивия средновековен Ханза-град Любек на брега на Балтийско море.
Керстин защити блестящо докторската си дисертация в областта на органичния синтез на хетероциклени съединения (фармацевтична химия) през 2006 г. под ръководството на проф. Д. Хебер. Дисертацията ѝ беше на много високо научно равнище и предизвика искреното възхищение на изпитната комисия. После имаше голямо тържество в централната сграда на Университета „Кристиан Албрехт(CAU Kiel)гр. Кийл, където тя празнува докторската си степен едновременно още две защитили докторантки на Фармацевтичния институт. Беше интересна и зрелищна церемония. Снимката на Керстин е точно от това празненство. Върху докторската ѝ шапка надписът „HEBI” е умалително от „Heber” – научният ѝ ръководител.

понеделник, 22 януари 2018 г.

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Част втора)

 (Първа част, от № 1 до № 25 – вж. http://ochemist.blogspot.bg/2017/06/blog-post.html
от 18 юни 2017)


26.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Michael adducts from 6-nitrocoumarins and enaminoesters. - Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 53-58 (1995).
Нашите усилия в синтеза на дихидропиридиновите калциеви антагонисти ни насочиха към 6-нитро­производни, тъй като се очакваше да получим аналози на утвърдените лекарствени препарати нифедипин и нитрендипин, които съдържат нитрогрупа на орто- или на мета-място. Оказа се, че е сравнително просто да се получат изходните 6-нитрокумарини. Години по-късно (вж. № 43) рент­геноструктурният анализ наложи някои от структурите на кумарин-енаминоестерните адукти да бъдат коригирани.
27.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, Two Methods for the Preparation of 3-Dialkyl­aminomethyl Derivatives (Mannich Bases) of 4-Aminocoumarin: A New Type of Intramolecular Hydride Transfer. - Synthesis 1995 (6), 633-634. DOI: 10.1055/s-1995-3971
„Гвоздеят“ на тази реакция беше изненадващият факт, че при взаимодействие на N-алкиламинокумарин-3-карбалдехиди с вторични амини се получават съединения, в които N-алкиловата група се беше „изпарила“. Всъщност ние се опитвахме да проведем кондензация по Кньовенагел на тези алдехиди с СН-киселинни съединения, а вторичните амини (най-вече пиперидин) трябваше да са само катализатори. Това беше вълнуващо, особено след като установихме, че в протонния ЯМР-спектър се появява един хубав синглет за СН2-група! Откъде се взе? Хипотезата, че са се получили 3-(диметиламино)метилни производни трябваше да се докаже. Подобни съединения не бяха описани в литературата. Лесно беше да се досетим, че същите продукти биха се получили по реакцията на Маних, но тя също не беше описана за 4-аминокума­рините. За наше щастие тя сполучи – оказа се, че протича гладко! Така категорично, чрез т. нар. насрещен синтез, беше потвърдена конституцията и на продуктите от първата реакция. Тази работа предизвика доста добър интерес и положителни отзиви, събра доста цитирания. Мисля, че тази е една от най-добрите ни публикации. По-късно се оказа, че с този тип изходни вещества намерихме и други подобни реакции с хидриден пренос – при т. нар. трет-амино-ефект (вж. № 48).
28.       D. Heber, I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, The Vilsmeier reaction in the synthesis of 3-substituted [1]benzopyrano[4,3-b]pyridine-5-ones. An unusual pyridine ring closure. - J. Heterocycl. Chem. 32, 505-509 (1995).
Тук ще си призная – при едно от първите ми гостувания при проф. Хебер той спомена, че е получил странни съединения от взаимодействието на 4-хлорокумарин-3-карбалдехид последователно с реактив на Витиг, първичен амин и после в условията на Вилсмайер-Хаак. Така се образуват стабилни крайни продукти, в които N-заместителят от амина „изчезва“, но строежът им беше загадка. При едно обсъждане с проф. Кантленер на чаша бира изведнъж ни „просветна“ какво се е случило в колбата. Хипотезата се оказа вярна – ето един случай, когато благодарение на теоретичното познаване на реакционните механизми предсказахме реалния строеж на крайните съединения. Но главната заслуга си остана на Д. Хебер, който за пръв път беше провел реакцията и беше изолирал и охарактеризирал продукта. С колегата Карагьозов осъществихме останалите примерни синтези с различните N-алкилови групи, за да проследим тяхното влияние върху хетероциклизацията. Проф. Хебер беше щастлив, че довършихме докрай „неговото дело“. Получи се една добра статия в „Йот-Хет-Кем“, както проф. Хебер обича да нарича това списание.
29.       И. Иванов, Ед. Стоянов, Сн. Александрова, Върху получаването на 4‑хидрокси- и 4-амино-6-метил-2(1Н)-пиридони от 4-хидрокси-6-метил-2-пирон. - Фармация (София), 44 (2), 3-6 (1997); C. A. 128:243925w (1998).
Тук са описани опитите ни с моя докторант Едмонт Стоянов и химик-техник Снежка Александрова да подберем най-подходящи реакции и условия за получаването на изходните вещества за бъдещата дисертация на Еди. Работата по същество е повторителска, макар че има някои дребни, но съществени за нас тогава подобрения.
30.        I. C. Ivanov, E. V. Stoyanov, P. S. Denkova, V. S. Dimitrov, Synthesis of Substituted 1,2-Dihydro-2-imino-7-methyl-1,6(6H)-naphthyridin-5-ones. - Liebigs Ann. / Recueil 1997, 1977-1981. DOI: 10.1002/jlac.199719970822
Единствената ни съвместна работа с Павлета и Валентин (Валчо) от Института по органична химия. И двамата бяха великолепни колеги, истински учени, работихме много плодотворно и задружно. Няма да забравя как Павлета грижливо, чисто и педантично бе описала с молив всички десетки направени 1Н и 13С ЯМР-спектри. Трябваше да докажем, че се получават имино-производни, а не настъпва прегрупировка на Димрот. Получихме голяма поредица от нови полизаместени 2‑имино-1,6-нафтиридинови производни. Химическите изследвания бяха разностранни и задълбочени. Проби бяха изпратени в САЩ за изследване на антитуберкулозна активност и за наш късмет три от тях се оказаха ин витро високоактивни. На тази работа също бих дал висока оценка.
31.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, S. V. Alexandrova, Synthesis of 5H-[1]Benzopyrano[4,3-d]pyrimidine-5-one. – C. R. Acad. Bulg. Sci. 51 (1-2), 61-62 (1998).
Това е едно кратко съобщение – впрочем единственото в „Доклади на БАН“ – за един нов път за синтез на кумарини с 3,4-кондензирани хетероцикли, като отново за изходно вещество бе използван 4-аминокумаринът. Работата бе извършена в сътрудничаство с колегата Стоян, който няколко години по-късно премина на работа в Университета на Британска Колумбия, Ванкувър (Канада).
32.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, Synthesis of some substituted 2H-pyrano[3,2-c]pyridine-2,5(6H)-diones. Reaction of their 3-acetyl derivatives with methyl 3-amino-2-butenoate. - Synth. Commun. 28 (10), 1755-1767 (1998).
Това е част от докторската дисертация на Еди Стоянов. Ръкописа ни приеха без корекции. Накрая е изразен един хипотетичен и може би донякъде спекулативен механизъм, с който обясняваме как би могла реакцията да се върне с два стадия назад до изходния 2-пиридон, тъй като неочаквано излирахме продуктите 11. Техният строеж бе доказан и чрез насрещен синтез. Експерименталната работа беше доста сложна и трудноемка.
33.       Ед. Стоянов, И. Иванов, Антитуберкулозна активност на 2-имино-1,6-нафтиридин-5-они. - Фармация (София), 44 (3-4), 3-5 (1997); C.A. 130, 320357h (1999).
Случаят е интересен. За един фармацевт като Еди беше желателно веществата му да бъдат тествани за биологична активност. Случайно по онова време получихме покана от една американска програма (TAACF program, Southern Research Institute, Birmingham, AL) да им изпратим проби от нашите новосинтезирани съединения. Те събираха проби от цял свят, за да търсят нови класове противотуберкулозни агенти. Изпратихме им по пощата около 50 проби, което по онова време не беше никак просто, искаха се специални разрешения от нашите власти. За наш късмет някои от веществата на Еди се оказаха активни. Тогава попитахме TAACF дали може да публикуваме резултатите съвместно с тях. Отговорът им силно ни впечатли, не се побираше в нашите тогавашни представи: „Веществата са си ваши, вие сте ги синтезирали, и всички техни свойства ви принадлежат. Ние само установихме, че са активни, и за нас ще бъде достатъчно, ако в публикацията само изкажете благодарност на нашата програма.“ Това беше чудо нечувано…
34.       W. Kantlehner, M. Vettel, H. Lehmann, K. Edelmann, R. Stieglitz, I. C. Ivanov, Orthoamide LI. Push-Pull-Butadiene und Heterocyclen aus CH2-aciden Verbindungen und Orthoamiden von Alkincarbonsäuren. – J. Prakt. Chem. / Chem. Ztg. 340, 408-423 (1998).
През 1992 г. получих още два месеца стипендия на DAAD и благодарение на нея с проф. Кантленер успяхме да продължим започнатите някога изследвания върху т. нар. “push-pull”-бутадиени. Работих в Щутгартския институт, в лабораторията на д-р Петер Шпее, тогава административен директор на инсттитута. Вили Кантленер, който по щат се водеше професор във Fachhochschule Aalen, идваше от Аален обикновено един ден в седмицата и обсъждахме резултатите. Междувременно бях понатрупал вече някакъв опит с аминокумарините и успешно ги „вкарах в играта“. Така получихме някои нови хетероциклени системи 15 от типа 5-оксохромено[4,3-b]пиридин. Пиридо[2,3-d]пиримидинът 27 също бе получен от мен. В тази обширна по обем и експеримент работа са включени съществени части от дисертациите на четирима млади докторанти на проф. Кантленер. Както се вижда, публикацията се появи шест години по-късно след моята специализация.
35.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, 6-Methyl-3-nitroso-1-phenethyl-4-(phenethylamino)-2(1H)-pyridinone. - Molecules 4, M125 (1999).
През 90-те години започна да излиза една „издънка“ на онлайн списанието “Molecules”, чийто основател и издател е китайският химик Шу-Кун Лин (веднъж го поканих и той гостува на нашия факултет и на ИОХЦФ-БАН, като изнесе две лекции). Та, мотото на „издънката“, която получи името Molbank”, беше: „Едно съединение, една статия, една страница“. Това беше добра възможност да се публикуват отделни съединения, които не могат да намерят място в по-обширни изследвания по различни причини. Ние имахме доста такива вещества, напълно охарактеризирани със спектри и анализи, и за да не отиде този труд на вятъра ги дадохме в „Молбанк“ за публикуване. По-късно мол-банката за съжаление започна да иска непосилна (за нас) публикационна такса и ние преустановихме тази практика. (Тези кратки съобщения се цитираха като сп. “Molecules”, но пред номера на страницата се поставяше буквата „М“.)
36.       S. K. Karagiosov, I. C. Ivanov, B. I. Iliev, N-{2-[(2-Oxo-2H-chromen-4-yl)amino]ethyl}acetamide. - Molecules 4, M126 (1999).
Molbank – вж. коментара след № 35.
37.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, D. Heber, General method for the preparation of substituted 2-amino-4H,5H-pyrano[4,3-b]pyran-5-ones and 2-amino-4H-pyrano[3,2-c]pyridine-5-ones. - Molecules 5, 16-29 (2000). Цитирана 46 пъти.
Една реакция, която потръгна много гладко и за късо време получихме с докторанта Еди толкова голяма поредица от нови хетероциклени съединения, че не ни стигнаха буквите от латинската азбука, за да ги номерираме. Всъщност това беше значително разширение на основата на известни от литературата отделни примери, като по този начин го подобрихме и превърнахме в общ (генерален) метод за получаване на титулните хетероциклени съединения. Част от тях бяха получени и охарактеризирани в лабораторията и института на проф. Хебер в Кийл.
38.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (R,S)-N-[(2-Oxocyclohexyl)methyl]-1-butanaminium Chloride. - Molecules 6, M215 (2001).
Molbank – вж. коментара след № 35.
39.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (R,S)-N-[(2-Oxocyclohexyl)methyl]-2-phenyl-1-ethanaminium Chloride. - Molecules 6, M216 (2001).
Molbank – вж. коментара след № 35.
40.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (+)-(1R)-N1-{[(1R,1S)-2-Oxocyclohexyl]methyl}-1-phenyl-1-ethanaminium Chloride. - Molecules 6, M217 (2001).
Molbank – вж. коментара след № 35.
41.       B. I. Iliev, I. C. Ivanov, 4-Morpholino-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde. - Molecules 6, M218 (2001).
Molbank – вж. коментара след № 35.
42.       Willi Kantlehner, Erwin Haug, Willy Kinzy, Oliver Scherr, Ivo C. Ivanov, Die Synthese von 2-Methyl-5-phenacyl-1,3,4-thiadiazolen. - Z. Naturforsch. 59b, 366-374 (2004).
Още преди аз да се намеся в играта, В. Кантленер и Е. Хауг бяха намерили един изключително прост метод за получаване на изходните 1,3,4-тиадиазоли. В един реакционен съд се смесват алдехид, елементна (жълта) сяра и хидразин. В присъствие на триетиламин с отличен добив се изолират 2,5-диалкил-1,3,4-тиадиазолите. След като изходните бяха толкова леснодостъпни, Кантленер и сътрудници започват усилено да търсят техни синтетични приложения. Както можеше да се очаква, алкиловите групи на 2-ро и 5-то място се оказаха доста добри СН-киселини. Моята задача се състоеше в няколко многостадийни синтези, като се почне от ароматни карбоксилни киселини. Имах ужасно преживяване: Бях останал сам в лабораторията привечер, наоколо нямаше жива душа след работно време, трябваше да получа естер от хлорида на 3,4,5-триметоксибензоената киселина. Отначало реакцията вървеше кротко, добавях етиловия спирт при разбъркване на порции, имаше само леко затопляне на колбата. Тогава реших малко да ускоря нещата и долях една по-голяма доза. Уж на пръв поглед нищо не се случи, но само след няколко секунди сместа полудя, започна да ври и бълбука, мощно се отделяше газ хлороводород – изпаднах в ужас и паника! Не знаех как да укротя бурята в колбата. За допълнително охлаждане с лед нямаше време, реакционната смес за секунди започна заплашително да се катери нагоре по обратния хладник и очаквах всеки момент да изригне като вулкан. Макар и в камината, това си беше страшно, да не говорим и за голямото количество отровен газ хлородовдород, който пуфтеше нагоре от хладника като димна струя. Докато се чудех какво да правя, Господ се смили над мен и ме спаси, изведнъж реакцията започна да затихва и накрая се укроти. Явно киселинният хлорид се беше изчерпал. Толкова адреналин на куп не ми се беше случвал преди това!
43.       Lyubomir D. Raev, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Coumarin-enaminoester adducts: Structure corrections (X-ray) and some novel transformations. Synthesis of annulated tricyclic 2-pyridones. - Synlett 2004 (9), 1584-1588.
Още в докторската работа на Любо Раев се бяхме досетили, че има възможност за алтернативен строеж на кумарин-енаминоестерните адукти. Тази алтернатива предполагаше една сложна вътрешномолекулна прегрупировка на първоначалния адукт. Въз основа на наличните спектри решихме все пак, че тя е по-малко вероятна. Но една мигаща жълта светлина продължаваше да ни държи нащрек. Доста по-късно, благодарение на великолепния екс-рей анализ на Волфганг Фрай, се оказа, че колкото и да е невероятно тази прегрупировка е факт и недвусмислено се доказаха алтернативните структури. Това наложи незабавно да поправим заблуждението си в SynLett. Рецензиите бяха положителни. Впрочем това си остана единствената ни работа, публикувана в това престижно синтетично списание.
44.       Edmont V. Stoyanov, Ivo C. Ivanov, Convenient replacement of the hydroxy by an amino group in 4-hydroxycoumarin and 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone under microwave irradiation. - Molecules 9, 627–631 (2004). Цитирана 17 пъти.
Около 2000-ната година се забеляза едно масово увлечение по микровълновите реакции. Появиха се противоречиви обзорни статии върху теорията. Решихме, че трябва да си опитаме късмета, още повече, че имаше публикации с използване на обикновена кухненска микровълнова фурна. Купихме си една такава фурна на марката „Мулинекс“. Проблемът беше, че трябваше да се снабдим с яки дебелостенни ампули, тъй като вътрешното налягане значително се повишаваше. Изписахме си ги от „Олдрич“. Но накрая усилията ни се увенчаха с успех – дори неуспешните опити с конвенционално нагряване, но проведени в микровълновата фурна, дадоха много прилични добиви и то само за 1-2 минути.
45.       W. Kantlehner, E. Haug, J. Mezger, R. Kreß, G. Ziegler, B. Sievers, I. C. Ivanov, S. Leonhardt, Und sie geht doch! – Die Lehrbücher müssen umgeschrieben werden. Neuere Anschauungen zum Verlauf der Fries’schen Verschiebung. - Horizonte 26, 48-53 (2005).
Тази статия има по-скоро научно-популярен характер. Професор Кантленер беше много щастлив, че беше доказал възможността за успешна прегрупировка на Фрийс от изходни фенолни естери на мравчената киселина (арилформиати). За тези естери в литературата се казваше, че прегрупировката не се удава. Затова в заглавието се възкликва: „И все пак тя става! Учебниците трябва да бъдат пренаписани!“. Моята снимка и тази на Йохен Мецгер са направени в лабораторията в „мазето“ на Fachhochschule Aalen, където сме работили години наред. Кантленер е сниман в кабинета си, където имаше богата лична библиотека, вкл. целите комплекти на „Байлщайн“, „Хубен-Вайл“ и „Сайънс ъф синтезис“.
46.       I. C. Ivanov, T. N. Glasnov, D. Heber, Synthesis of 2H-chromeno[4,3-b]pyridine-2,5(1H)-diones and related heterocycles via the Erlenmeyer–Ploechl reaction. – J. Heterocycl. Chem. 42, 857–861 (2005).
При една от специализациите ми в Кийл, по време на докторантския семинар, който проф. Хебер провеждаше всяка седмица, той ни насочи вниманието към една малко позната именна реакция – азалактоновия синтез на Ерленмайер-Пльохл. Признавам, изобщо не бях чувал за нея преди това. Оказа се, че протича много гладко с ацетилглицин или с хипурова киселина. Като се върнах в София, решихме с моя нов тогава докторант Тома Гласнов да опитаме да приложим тази хетероциклизация върху получаваните по-рано от нас 4-алкиламинокумарин-3-карбалдехиди. Реакцията беше много успешна и се получиха поредица анелирани 2-пиридони, посочени в заглавието. Заслугата на проф. Хебер беше разбира се в това, че ни подсказа идеята. Написах публикацията с активното участие на Тома и беше приета без ревизии.
47.       Imran Ali Hashmi, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Willi Kantlehner, One-pot, three-component synthesis of 7H-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyridines from 2-phenacyl-[1,3,4]thiadiazole derivatives and arylmethylene-cyanoacetic acid derivatives. – Z. Naturforsch. 62b, 1298 – 1304 (2007).
Имран (Пакистан) дойде в лабораторията на В. Кантленер от Университета в Росток, където той току-що беше защитил дисертацията си при известния германски учен проф. Клаус Пезеке (Klaus Peseke). Имран трябваше да натрупа още синтетичен опит, преди да се завърне в родината си. Изходните 2-фенацилтиадиазоли, проявяващи се като добре изразени СН-киселини, бях получавал в Аален по-рано (№ 43). Неочаквано вместо производни на 2-амино-4H-пирана 6 се получиха непознатите дотогава 7H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридини 5 в резултат на присъединяване на NH от тиадиазоловия пръстен към цианогрупата на първоначалния Михаелов адукт. Тази оригинална реакция беше потвърдена благодарение на чудесния Волфганг Фрай, който доказа строежа с екс-рей анализ.
48.       Ivo C. Ivanov, Toma N. Glasnov, Ferdinand Belaj, tert-Amino effect at a coumarin and a 2-quinolone system, Synthesis of 1,2 fused 5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-ones and a 6H-benzo[h][1,6]naphthyridin-5-one. – J. Heterocycl. Chem. 45 (1), 177-180 (2008).
Това бе втората публикация на младия ми докторант Тома Гласнов, който точно по онова време (2006 г.) спечели стипендия за Университета в Грац, Австрия, и довърши работата там, като се свърза с техния специалист по рентгеноструктурен анализ Фердинанд Белай. Ние сами се бяхме досетили, въз основа на познанията върху реакционни механизми, че всъщност е станало 1,5-хидридно преместване. Но за съжаление се оказа, че т. нар. „третичен амино-ефект“ е открит доста години по-рано от известния английски химик от еврейски произход Ото Мет-Кон (Otto Meth-Cohn). Наименованието (tert-Amino effect) е дадено от него. Все пак ние бяхме горди, че открихме възможността за приложение на този метод върху примерните кумаринови и 2-хинолонови производни, получени по-рано от нас.
49.       Willi Kantlehner, Hans-Jörg Lehmann, Kai Edelmann, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Orthoamides, LXVI, Do catalysts exist for condensation reactions of orthoamide-derivatives? Applied Catalysis A, General 336 (1–2), 148–154 (2008). https://doi.org/10.1016/j.apcata.2007.08.027
Историята на тази публикация е колкото странна, толкова и смешна. Френският химик проф. Жан Сомер (Jean Sommer), занимаващ се с катализ, предстоеше да навърши 70 години и В. Кантленер имаше желание да му посвети една работа. С мое участие се разровихме из дисертациите на Лееман, Еделман и Мецгер, защитени под ръководството на Кантленер години преди това, за да потърсим материали за каталитично действие. И действително, имаше едно изследване, което показваше, че някои реакции на производните на ортоамиди с СН-киселини се ускоряват от органични естери на борната киселина. Примерите бяха малко и не дотам категорични, но в края на краищата Кантленер написа първата версия, аз я редактирах оттук-оттам и ето че се появи съвсем прилично съобщение в Applied Catalysis по случай рождения ден на проф. Сомер.
50.       Imran Ali Hashmi, Willi Kantlehner, Ivo C. Ivanov, A new simple method for the preparation of aryl formates from phenols. – Z. Naturforsch. 63b, 478–480 (2008). DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2008-0414
Тази е втората ни публикация съвместно с пакистанския колега. Методът се състои в пряко О-формилиране на феноли с помощта на триформамид N(CHO)3, който се получава in situ и се използва по-нататък без изолиране. Получените по този начин арилформиати се влагат в прегрупировката на Фрийс (Fries), както е посочено в № 45.

(Следва продължение!)

петък, 8 декември 2017 г.

ЧЕТИ ЕТИКЕТА! (четиво за журналисти и обикновени хора)

Увод
Първо да обясня защо за журналисти. Имам задочен спор с една тв-водеща, която твърдеше, че е била отличничка в часовете по химия. Вярвам ѝ. Обаче напоследък се появи в медиите едно ново понятие: „функционално неграмотен“. Тоест можеш да четеш, но не схващаш за какво става дума, можеш да изкарваш шестици, но забравяш прочетеното още на другия ден. Всеки от нас е преживял това поне веднъж в живота си. И сега да си дойдем на думата, има много журналисти, които проявяват непростима химическа неграмотност и невежество, а умират да коментират колко били вредни храните, защото били тъпкани с химия! То затова се казва „общообразователно училище“, защото дава общи и най-основни познания във всички области на живота. Да си спомним онази шега, дето видни „природозащитници“ питаха депутатите колко голяма е заплахата от замърсяване на околната среда с кислороден дихидрид (или водороден оксид – не помня точно). Ако ги питаш обаче какво е „цък две, ха още пет – охаааа!“,  веднага ще се сетят, че става дума за алкохол и за ракийка … С2Н5ОН!
Призовават ни да четем етикетите на храните, които купуваме. Там обикновено се изброяват десетки „химикали“, т. нар. „Е-та“, овкусители, подобрители и прочия… По телевизията говорят „Защо ни пробутват нискокачествени храни и напитки, подсладени не със захар, а с изкуствени подсладители? Защо пак ни тровят с тази химия?“ Хора, вземете се в ръце! Химията няма за цел да ви трови или да ви пробутва долнокачествени и евтини напитки! Че захарта да не би да не е химическо съединение, да не би да е по-малко вредна от захарина или аспартама? Бялата захар е една от най-коварните отрови, защото е вкусна, приятна и води до пристрастяване. А затлъстяването? А диабетът? По този въпрос вече писах преди няколко месеца:

Да прочетем етикета
Преди няколко дни бях неволен свидетел на следния диалог между две касиерки в хранителен магазин: „Марче, видя ли, пуснали сме някаква нова шунка от пилешко?“ „Така ли? Не знаех.“ – „Ами да, току-що я таксувах тая шунка на един клиент“ – Клиентът бях аз, тъкмо бях платил по безконтактния начин. Не успях да се въздържа и реших да ги провокирам: „Аз прочетох етикета, да знаете – пълно е с химия!“ – „Ох, аман от тази химия, ужас!?“ – каза втората касиерка.
А ето какво казваше етикетът:
Съставки: 65% филе от пилешки гърди…
Олеле! – помислих си. – Значи всичко останало е химия! Опазил Бог!
Другите съставки от етикета бяха: вода (H2O = OH2, т. е. кислороден дихидрид!), трапезна сол, картофено нишесте, декстроза; сгъстител: преработени „eucheuma“ водорасли; стабилизатори: трифосфати, полифосфати; животински белтък (пилешки); антиоксиданти: натриев ериторбат, лимонена киселина; овкусител: мононатриев глутамат; екстракт от подправки, екстракт от ароматизанти, консервант: натриев нитрит.
Хранителни стойности за 100 g: енергийна стойност: 355 kJ/84 kcal; мазнини: 2,0 g, от които наситени мастни киселини: 0,2 g; въглехидрати: 2,9 g, от които захари: 0,2 g; белтъци: 13,5 g; сол: 2,40 g.

Фигура 1
(http://ochemist.losttribesource.org/orgchem/ppt/shunka.pdf)
Ще се спра поотделно на всеки от тези ужасяващи химикали (формулите им са дадени на Фиг. 1), с които производителите искат да ни отровят:
1. Кислороден дихидрид, ОН2 – много опасен химикал, може да доведе до фатален край, например ако напълните ваната догоре и се гмурнете като дишате дихидрида вместо въздух. Може да се замести с водороден оксид!
2. Натриум хлоратум (уж трапезна сол, ама кой знае! Да не се бърка с „шюслеровата сол“ Natrium chloratum) – видите ли, съдържа хлор, страшно задушлива отрова, използван е като бойно отровно вещество в Първата световна война! Е, вярно, че тук е като хлориден йон, но какво от това, все пак си е хлор, нали!
3. Нишесте – само погледнете колко е сложна формулата му! Как може да не е отровен с такава сложна формула? Само най-умните и най-красивите студенти съумяват да я напишат на изпита. Да се надяваме, че не сте яли много картофи или ориз досега в живота си, защото съдържанието на този ужасен химикал в тях може да стигне до 80%.
4. Декстроза – олеле, също така мъчна формула, сигурно е доста отровна… Чудя се как така мозъкът и сърцето ни не могат да съществуват без този химикал! Толкова ли пък не могат без химия! Известна е още като „глюкоза“. Но помислете си, ако декстрозата е в повече – хоп болест! (диабет) – значи е много опасна. Няма страшно, пише, че в 100 g шунка има само 0.2 g глюкоза!
5. Стабилизатори: трифосфати, полифосфати. Всички знаят – фосфорните съединения са извънредно токсични, например бойните нервно-паралитични отрови зарин и зоман. Те са естери на фосфорната киселина, значи фосфати. От друга страна обаче така наречените нуклеозид трифосфати са градивни камъни на РНК и ДНК и без тях не може да съществува животът? Е какво сега, отрови ли са или не? Щом ги слагат в шунката, значи може би не са? Без тях шунката ще става на каша…
6. Пилешки белтък – биополимер, състоящ се от множество α-аминокиселини, наредени в дълги вериги, които са нагънати в спирали или като кълбо прежда. На този свят има страшни белтъчни отрови, като например змийските отрови. Да се надяваме, че пилешките белтъци не са кой знае колко токсични. Ще кажете – ама това не е химия! Е как да не е – нали виждате формулата, щом има формула, значи е химия, нали така?
7. Антиоксиданти: натриев ериторбат (E316), лимонена киселина (E330). Първият от тези антиоксиданти е натриева сол на ериторбиновата киселина (еритро + аскорбинова), която е стереоизомер на аскорбиновата киселина, т. е. на витамин С, и притежава почти същите антиокислителни качества като него. Понякога я наричат също „изовитамин С“. Не ми се вярва някой, па било той и журналист, да твърди, че витаминът С и лимонената киселина може да са отровни! Но да припомним старата поговорка: ДОЗАТА ПРАВИ ОТРОВАТА! Ако погълнете по една супена лъжица от който и да е от тези антиоксиданти, не гарантирам, че ще оцелеете… Без антиоксиданти от кислорода на въздуха шунката ще промени вкуса и цвета си, няма да може да се яде!
8. Консервант: натриев нитрит (Е 250), формула NaNO2. Не щем консерванти! Химия, отрова! Е да, ама не съвсем! Влага се в шунката, за да се избегне бързото разваляне на месото и рибата и най-вече за да се предотврати растежа на Clostridium botulinum – бактерията, причиняваща ботулизъм. И по-точно ролята му е да предотврати действието на токсина, който се отделя от бактерията. Натриевият нитрит се ползва също и за да запази по-дълго приятния и свеж цвят на месото. Още ли не щем консерванти? Да, наистина е вреден и опасен, но успокояващото е, че се прилага в нищожни количества (максимум 5 промила). Дозата прави отровата! Нитрати и нитрити поглъщаме много повече от зеленчуците, отколкото от месото и колбасите.
И сега стигаме до най-спорния химикал:
9. Овкусител: мононатриев глутамат (МНГ). Познат е още като Е621 – много популярна вкусова добавка в съвременните храни. Тя се използва за подсилване на специфичен вкус, наречен „умами“ – един от петте основни вкуса, наред със сладко, кисело, горчиво и солено. „Умами“ се сравнява с вкуса на месен бульон и възбужда съответните вкусови рецептори. Съдържа се природно в редица зеленчуци, напр. в доматите. В интернет шумно го обявяват за ужасна отрова, увреждаща мозъка, но без да привеждат абсолютно никакви експериментални доказателства. Напротив, МНГ продължава да се влага промишлено в редица консервирани инстантни храни в количества от 0,1% до 0,8% от общото съдържание, което отговаря на естественото му наличие в много други хранителни продукти. Като натурален продукт Е621 се намира в месото, рибата, зеленчуците и зърнените продукти, а в свободна форма се намира в доматите, млякото, картофите, соевия сос и в много сирена. Типична съставка е на вкусните ястия в китайските ресторанти. Американската агенция FDA (Food and Drug Administration) определя МНГ за общопризнат като безопасен (generally recognized as safe = GRAS). Прочети още на: http://www.puls.bg/health/food/news_26656.html също на: https://en.wikipedia.org/wiki/Monosodium_glutamate

Хранителните добавки
Според науката за храните под „хранителни добавки“ се разбират две групи вещества: Food supplements (допълнения към храната) и Food additives (добавки към храната), така че въпросът за хранителните добавки не е толкова прост. Към първата група (Food supplements) се причисляват витамините, минералите, фибрите, мастните киселини и аминокиселините. Към втората (Food additives) – вещества, които подобряват вкуса, аромата, външния вид и подобни качества; такива са например солта, оцетът, серният диоксид за виното, селитрата, оцветители, антиоксиданти, емулгатори, мононатриев глутамат, ароматизатори, набухватели и много други, някои от тях се използват от векове. Точно в тази група  попадат прословутите „Е-та“, според номерацията им в Европейския съюз. Точно Е-тата най-често биват обругавани от журналистите в медиите, които с твърде невежи коментари ги обявяват за вредни, опасни и отровни! Но много от тях са абсолютно необходими, разрешени и обявени за безопасни, проверени от БАБХ…
Темата за „хранителните добавки“ е много обширна и разностранна, поради което не се наемам да я обсъждам по-подробно тук.

Химията не е само химия
В целия свят ругаят химията, защото мерише лошо, трови природата, унищожава растения и жилотни. В много университети има забележим отлив от химията, не могат да наберат студенти. А защо никой не си задава въпроса: колко човешки животи са спасени благодарение на химията? Та нали повечето лекарства в аптеките са резултат от неуморната изследователска работа на химици, фармацевти и медици! Да, ругаят ДДТ, което се натрупва на дъното на океаните, трови и унищожава рибите, но колко хора си дават сметка, че благодарение на ДДТ е победена маларията, унищожени са милиони вредни насекоми и са спасени стотици хиляди хора! Историята на ДДТ е изключително интересна и поучителна, прочетете тук:


И накрая искам да спомена, че има редки случаи, в които химията се споменава с добро, тоест в положителна светлина: „Вие защо решихте да се ожените?“ – питат младо симпатично семейство. – „Ами защото се обичаме, осъзнахме, че между нас има химия!“ Е, наистина, в тази химия няма формули, отровни миризми и газове, но явно се подразбира, че е нещо много важно и хубаво!
8.12.2017


четвъртък, 31 август 2017 г.

ЛЕКАРСТВАТА-МЕНТЕ, КОИТО УБИВАТ

Представете си: купувате лекарство от аптеката и се оказва, че активното вещество, отпечатано върху опаковката, въобще го няма в таблетките! Хапчетата естествено нямат никакво лечебно действие, дори са опасни? „Изключено е да се случи тук, в нашата страна!“ – си мислят германците. Създателят на филма „Отрова“ (Gift), режисьорът Daniel Harrich, обаче подозира, че това не е така, и неговите разследвания изкарват на бял свят изненадващи и шокиращи факти!

В сряда, на 17 май 2017 г., първа програма (Das Erste) на германската телевизия ARD излъчи игралния телевизионен филм "Gift" (BR / ARD Degeto / SWR), а скоро след това и разследващия документален филм "Опасни лекарства - разредени, онечистени, фалшифицирани" ("Gefährliche Medikamente – gepanscht, gestreckt, gefälscht"), който допълва телевизионния филм, като разкрива реални случаи и задълбочава информацията по темата за безопасността на медикаментите. Това, което е пропуснато в телевизионния филм, е допълнено в документалния. Баварската телевизия BR задълбочава тази тема в своите програми. От 13 май е открит и специален онлайн уеб сайт: www.pharmacrime.de
Въз основа на конфиденциални документи и разследвания, изявления на whistleblowers (буквално „хора, надуващи свирката“, т. е. които подават алармен сигнал за злоупотреба), следователи и експерти, се очертава една картина за индустрия, в която доста компании буквално минават през трупове, за да ускорят и умножат възвръщаемостта на инвестициите си. Документалният филм проследява пътя на медикаментите от производството до пациента и показва случаите, в които лекарствата се разреждат, замърсяват и фалшифицират все по-често със смъртоносни последици. Защото се манипулират не само препарати, които подобряват качеството на живота, но и лекарства, които поддържат живота. Това разбира се е най-висша степен на фалшификация.

Според Световната здравна организация (СЗО) 10% от лекарствата по света не съдържат веществото, посочено върху опаковката! В Германия експертите приемат, че делът на измамите е около един процент, като тенденцията е този процент да расте. И това се отнася за пазар с годишен оборот от 50 милиарда евро. "Ментетата" отдавна са се превърнали в системен проблем, с неясен размер и често непосилен за контролиране.

Игралният филм „Отрова“ е основан на истински събития. Кратко съдържание на филма съм дал в края на тази статия. Става дума за безпрецедентен икономически скандал в света на фармацевтичната индустрия – за фалшифицирани лекарства, измами, корупция и търговия с вътрешна информация под закрилата на международните корпорации и компетентните органи. Следователно говорим за масови убийства и алчност, без скрупули и без съвест.

Според преценките на Световната здравна организация (СЗО или WHO) търговията с фалшиви, нискокачествени и незаконни лекарства генерира годишни продажби от порядъка на 430 милиарда щатски долара, като продажбите им в Европа нарастват с 40% годишно. Сложно поставеният и задълбочен игрален телевизионен филм "Gift" (Отрова) на германската обществена телевизия ARD повдига въпроса за бизнеса с такива лекарства, които са извънредно опасни. Далаверите на фармацевтичните компании, банките и властите в случая се разкриват благодарение на това, че един от участниците отпада – той в продължение на години е бил част от кръга на фалшификаторите, но вследствие на сериозно заболяване се превръща в лице, което подава сигнала за злоупотреби. Филмът "Gift" (Отрова) се смята за глобален икономически трилър.

Фалшификати с автентично активно вещество – Сутент
Фиг. 1  Оригиналният препарат Sutent на Pfizer
Телевизия ARD разполага с ексклузивни резултати от лабораторните тестове на фирмата „Файзър“ (Pfizer). Става дума за анализи на утвърдения препарат срещу рак с търговската марка „Сутент“ (Sutent). Една опаковка Сутент струва около 7200 евро в Германия. Сутент се използва главно за лечение на рак на стомашно-чревния тракт и рак на бъбреците. Активната съставка сунитиниб (sunitinib) инхибира определена група протеини, които са отговорни за растежа и разпространението на раковите клетки.
Sunitinib
Лекарите предписват терапията със Сутент точно и индивидуално само за съответния пациент в зависимост от възрастта, теглото и степента на разпространение на раковите клетки. Точното количество активна съставка и качеството на цитостатиците са от решаващо значение за успеха на терапията. На Фиг. 2 обаче ще забележите, че произвежданите някъде извън фирмата Файзер капсули вместо сунитиниб съдържат захар. А в друг фалшификат има активно вещество, но вместо 50 mg е само 8 mg, останалото е безвредна субстанция. Външно двата препарата – фалшивият и истинският – съществено се различават.
Фиг. 2  Sutent вляво менте, вдясно оригинал;
В жълтото поле е даден анализът:  
вместо активно вещество ментето съдържа манитол (вид захар)


Следите водят към Китай

Следователите са потърсили контакт с производителите на лекарства в Китай, Мумбай и Дубай и са открили общо 76 производствени обекта (Фиг. 3), които незаконно и без всякакъв контрол произвеждат и разпространяват имитация на оригиналния препарат Sutent. Китайски производител на Sutent съобщава, че притежава оригиналните данни за отпечатване на опаковката на Sutent и така следователно може да доставя лекарството за рак по целия свят. Основните клиенти в Европа са Белгия, Португалия, Великобритания, Испания, Германия и Франция. За един килограм! Sutent-субстанция китаецът иска 6200 долара. За сравнение: В Германия една опаковка Sutent с 30 таблетки от по 50 mg (значи само 1.5 g субстанция) струва около 7200 евро.

Фиг. 3  Труженички опаковат Сутент – да ви прилича на цех
във фирмата
Файзер? (кадър от документален филм на ARD)
Репортери са уловили преговорите на неназован клиент ХХ с доставчик (търговец) на фалшив Сутент. Ето запис на чата между тях:

XX: Току-що намерих вашия сайт чрез Alibaba. Доставяте ли директно от Индия? Имам нужда от стоката в Германия.

Търговец: Не, ние доставяме от Дубай. Маршрутът е по-кратък и много по-безопасен и ние доставяме в рамките на максимум 72 часа. С EMS / DHL можем да извършваме експресни доставки.

XX: Митниците трябва да са голям проблем.

Търговец: Не, имаме добри контакти с митниците. Това изобщо няма да е проблем.

XX: Можете ли да доставите само сунитиниб [активното вещество на Sutent]? Вие производител ли сте или търговец?

Търговец: Имаме също така и еритрониб [подготовен нов препарат на Roche за лечение на рак на белия дроб и рак на панкреаса]. Можем да доставим почти всичко.

XX: Добре... Разбирам. Надявам се да изпратите стоките добре охладени. В противен случай нямаме интерес.

Търговец: Да, не се притеснявайте. Ние правим такива доставки всяка седмица и досега няма оплаквания. Zytos (т. е. цитостатиците) са хит в момента и Европа е добър пазар. Затова харесваме DHL. Така че ще получите sunitinib на цена 1200 за 100 g, 99%-ен.

Отново проблеми с хепарина

Десет години след скандала с хепарин на немската фирма Rotexmedica в САЩ е бил отново иззет хепарин от пазара лекарството показвало твърде слаб ефект. Преди десет години скандал с хепарин, разреден с други вещества, разтърси фармацевтичната индустрия сега в Германия отново изплува на повърхността нередовен препарат. Има доклади за неефективността на жизненоважния кръвен разредител във връзка с машината сърце-бял дроб. Заинтересованият производител е Rotexmedica. През март 2017 г. компанията връща обратно на китайския производител повече от 200 000 ампули кръвен разредител от Германия.
Сегашната рекламация ни връща в спомените от 2007-2008 година. По онова време Китай е пласирал в целия свят хепарин, който е бил смесен със синтетична добавка. Резултатът: животозастрашаващи странични ефекти. В САЩ са загинали около 250 души. Експертите говорят за неясни далавери, тъй като хепаринът е бил признат като причина за смъртта много по-късно.
Хепаринът, произведен в Германия с китайски съставки, е свързан с 19 смъртни случая в Съединените щати. Федералните регулаторни органи за лекарствата заявяват, че сложни тестове са открили фалшива съставка на хепарина, свързана с смъртта и сериозните алергични реакции при повече от 700 пациенти.

Грешки в системата от фалшифициране до фалшифициране има разлика...

Има многобройни различия при фалшифицирането. До момента няма едно унифицирано определение за фалшиви лекарства. Световната здравна организация (СЗО) определя фалшификатите като "лекарства, които умишлено и злонамерено представят неверни данни за идентичността и/или доставчиците. Фалшификатите могат да се отнасят както до маркови лекарства, така и до генерични лекарства, те могат да бъдат продукти с истински активни вещества, с фалшиви активни вещества, изобщо без никакво активно вещество или с прекалено малко активно вещество, а също и във фалшиви опаковки."

Какво трябва да знаят потребителите? Кои лекарства се фалшифицират?

Най-предпочетени са лекарствата, които са скъпи и широко разпространени. По този начин печалбата за фалшификаторите е максимална. Също така често се фалшифицират лекарства, чието приемане не се признава охотно – тук трябва да споменат такива като Виагра (Фиг. 4) или понижаващи нивото на холестерола. Фалшификаторите често използват факта, че пациентите от срам и неудобство поръчват такива лекарства анонимно в интернет, вместо да получат официална рецепта от лекаря си и да ги купуват открито в аптеката.

Междувременно фалшификаторите отиват още по-далеч. "В крайна сметка вече всичко се фалшифицира" казва експерт по фармацевтичната сигурност, "От антибиотици до антибебе хапчета, дори скъпи животоспасяващи лекарства против рак." Според Световната здравна организация (СЗО) 10% от световните лекарства не съдържат означеното върху опаковката вещество. Приема се, че в Европа до 1% от лекарствата на пазара са фалшификати – с тенденция към увеличаване. И това – на пазар с годишен оборот от 50 милиарда евро. "Фалшивките" отдавна са се превърнали в системен проблем. Това става ясно от доклада на СЗО от 2011 г., по-нови данни оттогава не са публикувани.

Как може да разпознаете едно фалшиво лекарство?
Внимавайте за всяка подробност, отнасяща се до медикамента. Дали хапчето има същата форма и размер? Опаковката изглежда ли по същия начин? Листовката правилно ли е написана? Проверявайте внимателно опаковката: откривате ли правописни грешки върху нея? Правилно ли са написани наименованията? Опаковката дали е направена от по-лошокачествен материал? (вж. Фиг. 2) Ако не сте сигурни в тези белези, моля консултирайте се с вашия фармацевт, преди да използвате това лекарство.

Съставът на лекарствата обаче не може да бъде проверен пряко от фармацевтите, а само в специализирани лаборатории. Затова вие като пациент трябва да разчитате главно на оптичните свойства (външния вид), дори и това да не е толкова лесно.
Фиг. 4   Мнимата Виагра върви добре на пазара
Починал ли е музикантът Принс от фалшив медикамент?

Около 5500 души умират всяка година в САЩ от свръхдоза фентанил. Фалшификаторите преработват смъртоносната активна субстанция в таблетки, които външно са подобни на известни по-безобидни болкоуспокояващи средства (например Викодин). Ето защо сега американската агенция ФБР проверява дали и музикалният гений Принс не е загинал от подправен обезболяващ препарат. Лекарят трябва да е предписал на американската попзвезда Принс една комбинация от парацетамол и опиоидния хидрокодон. В тялото му обаче са открили фатално предозиране на фентанил. Според разследването фентанилът се е съдържал също и в хапчетата, които са били намерени в дома на Принс. Съгласно надписа върху опаковката таблетките е трябвало да съдържат предписаната от лекаря по-лека обезболяваща комбинация от парацетамол и хидрокодон (известния „Викодин“ на д-р Хаус), но в действителност се е оказал смъртоносният фентанил. ФБР разследва откъде Принс е получил подправения болкоуспокоител.

Fentanyl (Да не се бърка с нашумялия напоследък инсектицид Fipronil !)
Фентанилът се счита за едно от най-силните обезболяващи вещества в медицината. Използва се за анестезия и главно при лечение на тежкоболни пациенти с хронична болка. Синтетичното активно вещество фентанил има сравнително прост химичен строеж (Фиг. 5), а е около 100 пъти по-силен анестетик от морфина. Дори само контактът с кожата може да предизвика сериозно физическо и психологическо привикване.
Фиг. 5  Fentanyl
Аутопсията на Принс е показала, че намерената доза е била достатъчна да се даде не на един, а на трима пациенти. Дозата е била толкова висока, че никой не би оцелял без навременна медицинска помощ. „Принс беше интелигентен човек и никога нямаше да вземе такава огромна доза фентанил, защото щеше да знае, че няма да оцелее“ – твърдят разследващите.

Още за фентанила може да се прочете тук:
Truly terrifying: Chinese suppliers flood US and Canada with deadly fentanyl
(Наистина ужасяващо: китайски доставчици наводняват САЩ и Канада със смъртоносния фентанил!)

У нас разговарях с няколко действащи магистър-фармацевти от аптеки в София и Пловдив. Те не бяха чували, не подозираха и нямаха представа за опасността от лекарствата-менте за нашите аптеки. Оказа се обаче, че още през 2015 г. един репортаж на БНТ


разказва, че в Румъния има мрежа за фалшиви лекарства. А има ли такава мрежа и в България? Водещите са разговаряли с д-р Мария Попова, директор на отдела "Контрол на лекарствената употреба" от Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ). Според нея информацията, че у нас се произвеждат фалшиви медикаменти, продавани в Румъния, е непотвърдена. Румънските власти съобщават официално само за Турция, Гърция и Кипър. Българската Изпълнителна агенция по лекарствата (ИАЛ) упражнява контрол по качеството и произхода на лекарствата в аптеките и дрогериите, уверяват ни от агенцията, но потребителите не са защитени, когато се отнася до предлаганите в интернет лекарства и добавки. Интернет търговията в България е разрешена единствено за лекарства, които се отпускат без рецепти. Списъкът на легалните интернет доставчици е на страницата на ИАЛ и потребителите трябва да правят справка там. Уверяват ни, че в българските аптеки рискът да попаднем на фалшиви лекарства е нищожно малък, но не и за лекарства, продавани през интернет. И все пак, мисля си, нашите магистър-фармацевти трябва да си държат очите широко отворени, защото, ако бедата още не ни е сполетяла, то не се знае кога ще ни дойде до главата!

Ето накратко фабулата на филма "Отрова" ("Gift" - ARD)
При една полицейска акция в германско-чешкия пограничен район агентката на Интерпол Жюлиет Прибò (Juliette Pribeau) се сблъсква с доставка на фалшиви лекарства срещу рак, които са адресирани до фирмата за търговия с лекарства "Компафарм" ("Kompa Pharm"в Мюнхен. Процъфтяващият дистрибутор на едро, Гюнтер Компала (Günther Kompalla), попада в полезрението на следователката от Интерпол. Това, което обаче тя не знае, е, че Компала има само няколко месеца живот поради диагноза рак в напреднал стадий. Той иска да продаде компанията си възможно най-скоро и да се сдобри с дъщеря си, лекарката Катрин Компала.

Катрин Компала работи с годеника си, индийския лекар Киран Читре (Kiran Chitre)към една благотворителна организация в бедните квартали на Мумбай (Индия). Безопасността на лекарствените средства и по-специално рискът от фалшиви и непълноценни лекарства в Индия е част от ежедневната грижа на семейството. Животът на Катрин е напълно противоположен на този на баща ѝ, който като предприемач е натрупал значителен капитал за сметка на пациентите.

Продажбата на "KompaPharm" се проваля, защото главният инвеститор, швейцарският банкер Матео Келин (Matteo Kälin) от "MIG Bank Zurich" е поискал проверка на здравословното състояние на Kompalla. Компала се опитва да изнудва банката  той знае как се прави това, благодарение на собствения си опит в търговията с фалшиви лекарства. Фармацевтичният гигант "Poindex", в който "MIG Bank" притежава значителен брой акции, в лицето на менажера д-р Роджър Адлер (Roger Adler) и шефа по сигурността Йорг Ценка (Jörg Zenka) са дълбоко ангажирани в това. Банкерът Келин и менажерът Адлер обединяват усилията си с проф. Вера Едуардс, реномиран учен и фармацевт, която е спечелила влиятелна консултантска позиция в специалния отдел на Интерпол. Едуардс „хвърля“ търговеца Компала в ръцете на амбициозната Интерпол агентка ПрибòБащата Компала е принуден да се оттегли в Индия при дъщеря си.

Жюлиет Прибò бива възнаградена и насърчена за разследванията си. Тя вече ръководи специалния отдел за борба с фармацевтичната престъпност (англ. pharmacrime). Новата позиция ѝ дава възможност за дълбоко проникване във взаимовръзките между нейната агенция, фармацевтичната индустрия и финансовия свят  майсторски и манипулативно контролирани от проф. Вера Едуардс. Жюлиет е принудена да прави компромиси и споразумения, които понякога противоречат на нейните собствени етични принципи.

В Мумбай (Индия) бащата Компала, пред лицето на смъртта, иска да оправи нещата и да остави "чисто" наследството на дъщеря си. В същото време той иска да отмъсти на "MIG Bank" и "Poindex Pharma", които са го компрометирали пред Интерпол. Той се свързва с Жюлиет Прибò и ѝ предоставя информация за дълбокото обвързване на индустрията с капитала в областта на фалшифицирането на лекарстваСтава ясно, че Прибò е била употребена от "MIG Bank" и "Poindex" в тайно договорена игра. Тя е трябвало да неутрализира Компала, без да разкрива истината. Възмутена от товатя се бори на страната на Kompalla, без да информира надзорниците и шефовете си. Заедно те прикриват безпрецедентен икономически скандал в света на фармацевтичната индустрия. Става дума за фалшифицирани лекарства, измами, корупция и търговия с вътрешна информация под закрилата на международните корпорации и компетентните органи. С други думи, говорим за масови убийства и алчност, без скрупули и без съвест.

Още източници по темата:
(1) Вестник „Die Zeit”

(2) вестник „Huffington Post“

(По материали от интернет, главно на телевизиите ARD, NDR, SWR и BR; 2017 г.)