неделя, 18 юни 2017 г.

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Част първа)

Списък на моите научни публикации в хронологичен ред с кратки спомени и коментари около тяхното създаване. Ще бъдат своевременно допълвани и актуализирани.

1.           N. Tyutyulkov, I. Ivanov, MO-LCAO Study of amino derivatives of polyenes. – C.R. Acad. Bulg. Sci. 20 (2), 101 (1967).
Това е първата ми публикация – в Доклади на БАН. Работихме през 1964-1966 г. като студенти-кръ­жочници с моя колега и приятел Григор Михайлов (по-късно доцент в УАСГ) при проф. Николай Тютюлков, който беше първият квантов химик у нас. Бяхме още във втори-трети курс, Тютюлков ни четеше курса по „Строеж на веществото“. Работехме доста примитивно – от днешна гледна точка – защото имаше само една голяма аналогова изчислителна машина „Минск-2“ във Физикоматемати­ческия факултет и беше доста трудно да се вредим с компютърно време. „Минск-2“ се използваше в денонощен режим. Затова много от итерациите за намиране на минимума в енергията на молекулите смятахме на ръка със сметачна линийка или калкулатор. Програмирането на Минска се извършваше с помощта на перфоленти или перфокарти. Тогава изобщо не предполагах, че много години по-късно ще започна синтетична изследователска работа точно върху енамините.
2.           N. M. Mollov, I. C. Ivanov, Leontiformine, a new 3-piperidyl-(2)-quinolizidine from Leontice leontopetalum L. - Tetrahedron 26, 3805 (1970).
След като завърших химия в Софийския университет (1968), като бивш кръжочник на проф. Николай Мареков в секция „Природни вещества“ получих покана от проф. Никола Моллов да постъпя на работа като химик в неговата научна група (тогава групата включваше Х. Дучевска, Б. Пюскюлев и В. Ст. Георгиев). Групата на проф. Моллов, първият „голям доктор“ на химическите науки в България, се занимаваше с изолиране и установяване на строежа на алкалоиди. 
Leontiformine

С тази публикация в „Тетрахедрън“ съобщихме за изолирането и строежа на новия алкалоид „леонтиформин“, доказан и чрез частичен лабораторен синтез. Наименованието му беше предложено от проф. Моллов – произлиза от „Леонтице“ и „N-формилна група“, която се съдържа в молекулата. Този алкалоид е едно от добрите ми постижения като химик. Една любопитна подробност: беше изолиран като почти безцветно вискозно масло (хроматографски едно петно), но докато чакахме коректурите няколко месеца, се оказа, че маслото е изкристали­зирало и то с доста рязка точка на топене.
3.           N. M. Mollov, I. C. Ivanov, V. St. Georgiev, P. P. Panov, N. Kotsev, Phytochemical investigation of the flowers of Thalictrum rugosum. - Planta Medica 19 (1), 10 (1970).
Тази работа е резултат от съвместната ни лабораторна работа с Васко (V. St. Georgiev), от когото съм научил много неща в началото на кариерата си. Помня, че се наложи да обработвам с йод и червен фосфор една сложна смес от висши мастни алкохоли от цветовете, за да ги превърна в алкани. По-нататък те вече можеха да се подложат на идентифициране чрез газова громатография, в което голяма помощ ни оказа Николай Коцев. Панчо Панов беше нашият ботаник (БАН).
4.           S. L. Spassov, N. M. Mollov, I. C. Ivanov, Rotational barrier of the formyl group in leontiformine. - Z. Naturforsch. 26b (4), 373 (1971).
Стефан Спасов (по-късно професор), който ме запали да направя първите си стъпки в спектроскопи­ята на ЯМР и комуто дължа много, реши тогава, че ще бъде интересно да се пресметне бариерата на затруднено въртене на формилната група около връзката CN в молекулата на току-що открития алкалоид.
5.           N. Mollov, I. H. Ivanov, P. P. Panov, Alkaloids of representatives of the family Leguminosae, common in Bulgaria. - C.R. Acad. Bulg. Sci. 24 (12), 1657 (1971).
Това е продължение на изследванията върху алкалоидното съдържание на няколко български растения от това семейство. Спомням си само, че беше много трудоемко изследване, съврзано с много колонна и тънкослойна хроматография...
6.           S. S. Popov, I. C. Ivanov, P. P. Panov, On iridoids of Erythrea centaurium Pers. –
Dokl. Bolg. Akad. Nauk 25 (9), 1225 (1972).
В тази публикация са събрани постиженията от дипломната ми работа (защитена през 1968 г.), разработена под ръководството на Симеон Попов (по-късно професор) и проф. Николай Мареков, който отказа да бъде включен като съавтор. Работата бе изцяло написана на английски и изпратена за публикуване от Симеон въз основа на дипломната ми работа. Много години по-късно се оказа, че синът му е мой студент и го изпитвах по органична, беше много добър, но въпреки желанието ми, Иво Попов не успя да изкара отлична оценка, писах му петица. Симо никога не повдигна тази тема пред мен.
7.           D. K. Dantchev, I. C. Ivanov, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins; I. Synthese einiger N-substituierter trans-2-Amino-3-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro­naphthaline. - Arch. Pharm. (Weinheim) 307, 596 (1974).
DOI: 10.1002/ardp.19743070804
От 1970 г. преминах на работа като асистент във Фармацевтичния факултет и започнах изследова­телска работа под ръководството на проф. Дамян Данчев. Той ми възложи да синтезирам по-големи количества от едно отдавна известно трициклично съединение с тривиалното име „нафталанмор­фолин“. В хода на този многостадиен синтез ми направи впечатление, че този тип вещества включ­ват фармакофорния фрагмент 2‑фенил­етиламин, срещащ се в голям брой природни и синтетични биологичноактивни вещества. Така ми се представи възможността да синтезирам поредица нови заместени 2‑аминотетра­лини чрез отваряне на оксирановия пръстен на 2,3-епокси­тетралин с разнообразни амини, вкл. с аминокиселини. Това разбира се наложи да получаваме значителни количества от изходния 1,4-дихидронафталин чрез редукция на нафталин с метален натрий и етилов алкохол.
8.           (a) Д. Данчев, И. Хр. Иванов, Производни на 2-аминотетралина с хипотензив­но действие. - Фармация (София) 25 (2), 7 (1975).
(b) I. C. Ivanov, G. R. Troanska, K. S. Christova, D. K. Dantchev, P. B. Sulay, R. P. Waltchanova, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins; III. Synthese einiger N'-substituierter N-(trans-3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-pipera­zine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 925 (1977).
DOI: 10.1002/ardp.19773101110
Темата за 2-аминотетралините се поде по-нататък и от други колеги от катедрата. Конституцията на получаваните производни се усложняваше все повече и повече. Бяха получени например някои манихови бази на 2-пиперазино-3-хидрокситетралина, някои от които (например с шифър „Р-11“)
Р-11
показаха изразено антихипертензивно действие и бяха много години обект на изследванията на фармаколозите от екипа на проф. Душка Станева. Радостина Вълчанова беше моя дипломантка, по-късно преподава­тел във Ветеринарномедицинския факултет в Стара Загора. Публикацията в сп. Фармация излезе в мое отсъствие (бях в Германия 1974-1975 г.), не е писана от мен, отвратителен печат и е изпъстрена с ужасяващи греш­ки, при това, доколкото знам, не е имало преглед на коректури преди отпечатва­нето. Затова се наложи частично да я пре-публикуваме (на немски език), но в по-разширен и по-безгрешен вид. Редакцията на Arch. Pharm. прие аргументите ни и все пак се съгласи да публикува повторно някои (почти неразбираеми) данни от българското списание.
9.           I. C. Ivanov, D. K. Dantchev, P. B. Sulay, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro­naphthalins, IV: Synthese und Konfiguration der diaste­reomeren 2,3,4a,5,10,10a-Hexahydro-4H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazine ("Naphtha­lanmorpholine"). - Chem. Ber. 111, 1164 (1978). DOI: 10.1002/cber.19781110334
Както вече споменах по-горе, известно време работихме върху синтеза на т. нар. „нафталанмор­фоли­н“ (тривиално име, дадено от Ludwig Knorr). В един момент осъзнах, че това съединение би трябвало да има съответен диастереомер. В литературата нямаше данни по този въпрос. Най-напред доказахме по синтетичен път, че известният от миналото стереоизомер има транс-конфигу­рация. После, след доста лутания, премеждия и експерименти, успяхме да синтезираме съответния цис-изомер, макар и по един доста сложен начин. Задачата, трудна сама по себе си, бе решена само чрез химични превръщания, без намесата на ЯМР. Това си остана първата и последната моя стереохи­мична работа. Тя бе тема на диплом­ната работа (защитена през 1973 г.) на магистър-фармацевта Пирошка Сулай, която по-късно стана асистент по органична химия във Фармацевтичния факултет. Статията бе написана от мен и преве­дена на немски от Х. Дучевска.
10.       W. Kantlehner, I. C. Ivanov, W. W. Mergen, H. Bredereck, Orthoamide, XXXIV. Synthesen mit Vinylidendiaminen. - Liebigs Ann. Chem. 1980, 372.
DOI: 10.1002/jlac.198019800305
Специализацията ми в Университета на гр. Щутгарт приключи през ноември 1975 г. Написах под­робен обобщен „берихт“ и го изпратих на проф. Кантленер. Той обаче изчака и младият ни колега Валтер Мерген да довърши докторската си дисертация, за да включи и нея в общата публика­ция. Световно известният проф. Хелмут Бредерек (1904 – 1981) през 1975 г. беше вече пенсионер, но все още четеше лекциите по органична химия (https://de.wikipedia.org/wiki/Hellmut_Bredereck). Отвре­ме-навреме, примерно веднъж на два месеца, ходех при него, за да го осведомявам за хода на моята специализа­ция. Проф. Бредерек беше изключителна личност, много приветлив и много приятелски настроен спрямо всички. По коридорите на института не само отговаряше любезно на поздрава ми, но и винаги намираше начин да обмени няколко думи с мен. Дори съм бил на гости у дома му в Щутгарт на Цепелинщрасе (беше поканил всичките си сътрудници на рожден ден). Спомням си следната случка много ясно: бях сам в лабораторията на 5-ия етаж в Института и си меслех как мога да използвам наскоро полученото от мен съединение 32а. На лист хартия скицирах разни варианти и в един момент си дадох сметка, че то самото би трябвало да се циклизира до 2-пиридон с отделя­не на диметиламин. Само след 15-20 мин. пиридонът вече беше получен и прекристализиран – съединение 33! Строежът разбира се бе доказан на следващия ден – ИЧ, ЯМР спектри и елементен анализ.
11.       D. K. Dantchev, I. C. Ivanov, A new route to substituted pyridines. - Synthesis 1981 (3), 227.
Това е първата ми публикация от поредицата синтези с енаминоестери след завръщането ми от Герма­ния и след като се преориентирах в това ново направление, а изследванията в реда на 2‑аминотет­ралините бяха преустановени. Смяната на тематиката беше инспирирана от опита, който натрупах от специализацията в Германия. Енамините ми станаха особено интересни и любими. Бях много щастлив, когато се оказа, че след колонна хроматография течният масловиден дихидропири­динов продукт беше достатъчно чист за елементен анализ. Интересното при този нов пиридинов синтез бе елиминира­нето на етилацетат, съпровождащо ароматизацията до пиридинов пръстен. Това е първата ми работа в Synthesis. Образуването на страничния продукт 5 беше възложено като изпитна задача за докторан­ти при гостуването ми при проф. Дейвид Лайтнер в Университета на Невада в гр. Рино (САЩ, 1995 г.).
12.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, Selbstkondensation des 3-Amino-3-ethoxypropensäure-ethylesters und verwandte Reaktionen. - Liebigs Ann.Chem. 1983, 753.
Енаминоестерът, посочен в заглавието, бе сравнително леснодостъпен от етилциано­ацетат. Случайно установихме, че след продължителен престой при обикновена температура базич­ната форма на естера (помня, че миришеше приятно) постепенно потъмняваше до тъмнокафяво-червеникав цвят, тук-там се появяваха кристалчета. Тънкослойната хроматография показа една върволица от петна, различни от изходния естер. Изпробвахме различни условия за ускоряване на тази автокондензация, подложихме получената смес на колонна хроматография и успяхме да изолираме няколко чисти хетероциклени продукта. Най-ефективен катализатор се оказа трифлуор­оцетната киселина. Интересен е фактът, че бяхме вече изпратили ръкописа за публикуване, когато изненадващо установихме, че сме се заблудили – две нови вещества, които смятахме за идентични, т. е. с еднакви Rf-стойности и с почти еднакви точки на топене, даваха различни ИЧ спектри. Смесената т. т. също потвърди, че са различни. Изтег­лихме ръкописа от редакцията, доработихме изследването и тогава отново изпратихме статията. Беше приета за печат без особени проблеми.
13.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, L. D. Raev, Synthesis of Some New Polysubstituted Pyridines and Pyrimidines. - Nucleic Acids Symposium Series No. 14, IRL Press, Oxford, 1984, 67.
Тази статия всъщност е резюме на устния доклад, представен на симпозиума в Прага (1984 г.). В него за пръв път съобщихме реакцията с фенилизоцианат до 6-амино-3-фенилурацил, която се оказа, че е първият пряк метод за синтез на 3-заместени 6-аминоурацили, от които по-нататък биха се получили 1-заместени ксантини. Докладвахме и автокондензацията. Тук бе първоначално публикувана реакцията на енаминоестера до полизаместен индол по реакцията на Неницеску.
13.       И. Иванов, Л. Раев, П. Сулай, Някои нови свойства на етил-3-амино-3-етоксипропеноат и етил-3,3-диаминопропеноат. - Фармация (София) 34 (1), 14 (1984).
Не се гордея с тази публикация! Защото реакциите са интересни, получиха се множество уникални продукти с възможни приложения в синтеза, но… в българското сп. Фармация излезе на български език и на отвратителен печат и лошо качество, с купища грешки, разкривени формули, лоша хартия (изда­телство „Медицина и физкултура“ – къде е физкултурата, къде е хетероциклената химия!?). При това не даваха коректури. Години по-късно ми се удаде възможност отчасти „да измия срама от челото“, превеждайки части от тази работа на английски и предоставяйки ги на моя колега проф. Вили Кантленер, когато той пишеше обзорите в областта на кетен-O,N-ацеталите и кетенамина­лите за поредицата Science of Synthesis (съкр. SOS) и така тази ужасна публикация получи множес­тво цити­рания в авторитентото продължение на Houben-Weylв разделите 24.2.9 Product Subclass 9: 1‑Nitrogen-Functionalized 1-(Organooxy)alk-1-enes (Ketene O,N-Acetals) и 24.2.17.1 Alk-1-ene-1,1-diamines (автор W. Kantlehner).
14.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, Massenspektrometrie einiger substituier­ter a-Ethoxy-Pyridine und -Pyrimidine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 317 (10), 873 (1984).
Бяхме забелязали някои типични фрагментации на съединенията от заглавието, които позволяват въз основа на мас-спектрите да се доказва строежът на аналогични съединения. Дадено е предпи­санието за синтез на Неницеску до заместен индол от изходния енаминоестер.
15.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Addition of Some Enamino Esters to 3-Substituted Coumarins. - Synth. Commun. 16 (13), 1679-1691 (1986).
Това е първото от поредицата съобщения, съвместно с Л. Раев, за използването на 3-заместени с електронокцепторни заместители кумарини като михаелови акцептори. Доста години по-късно (вж. № 44) някои от структурите на т. нар. кумарин-енаминоестерни адукти бяха коригирани, благодаре­ние на рентгеноструктурния анализ. По същата тематика са още публикациите № 17, 26 и 44.
16.       (а) P. B. Sulay, I. C. Ivanov, D. K. Dantchev, Poster presentation at the 5th FECHEM conference on heterocycles in bioorganic chemistry at Bechyne castle, Czechoslovakia, Czechoslovak Chemical Society, May 30 - June 4, 1988.

(б) P. B. Sulay, I. C. Ivanov, Reaction of Ethyl 3,3-Diaminopropenoate with Isocyanates and Isothiocyanates. -
Liebigs Ann. Chem. 1987, 1101.
DOI: 10.1002/jlac.198719870879
Реакциите на различни енамини с изоцианати и изотиоцианати са широко изследвани преди нас. С един предварителен постер на Петата конференция на FECHEM върху хетероциклите в биоорга­ничната химия (1988 г.), която се проведе в замъка Бехине (Чехословакия), съобщихме нашия нов метод за синтез на 3-монозаместени 6-аминоурацили и 1-заместени ксантини. Постерът привлече вниманието на известния германски химик проф. Волфганг Пфлайдерер от Университета в гр. Констанц, автор на първите синтези на този клас хетероциклени съединения. Разговаряхме с него около половин час около реакциите от постера. Оказа се също, че имаме общи познати от Универ­ситета в Щутгарт, където той беше работил по-рано. Чрез познатия метод на Траубе получаващите се 6-амино-3-алкил(или арил)урацили могат да се превърнат в 1-алкил(или арил)-ксантини.
17.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Chemical Transformations of Some Coumarin-Enaminoester Adducts. - Liebigs Ann. Chem. 1987, 1107.
Оказа се, че кумарин-енаминоестерните адукти лесно търпят по-нататъшни превръщания. При някои от тях се образуват нови хетероциклени продукти. Част от структурите бяха по-късно коригирани с помощта на рентгеноструктурен анализ (№ 44).
18.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, P. B. Sulay, One-flask Pyridylethylation of Amines by 2-(2-Pyridyl)-ethanol. - Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 181 (1989).
Задачата беше да разработим синтез на известния препарат бетахистин за лечение на вертиго и други вести­буларни нарушения. Трябваше да се приложи пиридилетилиране на метиламин. Уста­новихме, че реакцията може да се проведе „в един кюп“, ако се използва ледена оцетна киселина като разтворител. Спестяваше се много време и работа по изолиране и пречистване на междинния 2-винилпиридин. Методът не беше описан по-рано. Получихме няколко познати продукта. Лекарст­веният препарат беше под формата на сол – хидрохлорид, силно хигроскопично вещество. Преда­дохме няколко килограма за таблетиране, но там не го бяха съхранявали при защита от влага и препаратът се беше частично разпаднал. Но въпреки това беше таблетиран и пуснат по аптеките…
19.       L. D. Raev, I. C. Ivanov, Competitive Reactions in the Synthesis of Nitrendipine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 253 (1989).
Нитрендипинът е важно лекарство – калциев антагонист от групата на дихидропиридините (https://en.wikipedia.org/wiki/Nitrendipine). Беше ни поставена задача да разработим българска технология за синтеза на този медикамент, паралелно с колектив от НИХФИ с ръководител ст.н.с. Светла Зиколова. Наред с желания продукт обаче ние се натъкнахме на други хетероциклени съединения, които бяха изолирани и чийто строежа бе доказан. Тези изследвания бяха включени като част от докторската дисертация на Л. Раев. Едва в последните години интересът към тази публика­ция се засили, главно от страна на индийски и пакистански химици.
20.       П. Аврамова, К. Йорданова, И. Иванов, Й. Гагаузов, Лабораторна технология за получаване на метацетин. - Фармация (София) 39 (4), 4 (1989).
Сравнително просто лекарствено вещество, метилов етер на парацетамола. Задачата ни бе поставена от тогавашния ръководител на катедра Й. Гагаузов. След изпробване на възможните литературни методи се спряхме на ацетилиране с оцетен анхидрид във водна среда – учудващо нали, но се оказа много сполучливо. Работата няма научни приноси…
21.       I. C. Ivanov, I. Manolov, L. A. Alexandrova, New Efficient Catalysts in the Synthesis of Warfarin and Acenocoumarol. - Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 521 (1990).
На няколко изненади попаднахме при тази работа. Първо, след много лутания и изпробване вклю­чително на екзотични катализатори и органични разтворители, се оказа, че най-чисто реакци­ите протичат във водна среда. При тези условия доста добър каталитичен ефект разбира се проявяваха междуфазовите катализатори от типа TEBA-Cl и вместо за 40 реакцията приключ­ваше за 2 часа, при това с двойно по-добър добив! Радост за синтетика! Другата изненада беше, че алкал­ните флуори­ди просто сами по себе си осезаемо катализираха получаването на аценокумарола. Лили Алексан­дрова беше наша дипломантка по онова време. Ръкописът бе написан на английски и изпратен до редакцията от мен.
22.       L. D. Raev, E. Voinova, I. C. Ivanov, D. Popov, Antitumor Activity of Some Coumarin Derivatives. - Pharmazie 45 (9), 696 (1990).
Колкото и да е странно, това е най-често цитираната наша работа. Мнозина са я цитирали, явно без да я прочетат, защото на практика резултатите от изследването бяха предимно отрицателни, само едно от веществата имаше що-годе измерим ефект. Скоро след излизането на тази работа от печат фармакологът ни, д-р Попов, с когото се работеше много приятно и спокойно, неочаквано напусна този свят…
23.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, I. Manolov, Synthesis of 4-(monoalkylamino)­coumarins. - Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 61 (1991).
Тези N-заместени 4-аминокумарини ни бяха много необходими като изходни вещества за редица по-нататъшни синтетични намерения. Те могат да се причислят към групата на енаминокарбонил­ните съединения и поради това ми беше интересно и любопитно да проуча техните възможни приложения в синтеза. Неочаквано за нас, самият 4-аминокумарин не беше охарактеризиран, въпреки че се образуваше междинно при други описани синтези. Идеята беше да използваме киселинен разтворител (ледена оцетна киселина), който да възпрепятства отварянето на лактонния пръстен. Така успяхме да предложим общ синтетичен подход с амониев ацетат или с първични амини в оцетна киселина. По-късно се оказа, че моят колега и приятел от Университета в Кийл, проф. Дитер Хебер, е стигнал почти до същия метод, нагрявайки 4-хидроксикумарин направо с амониев ацетат, без разтвори­тел, но не беше го публикувал. Малко необяснимо е защо реакцията не върви с вторични амини…
24.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, M. F. Simeonov, A facile synthesis of [1]benzopyrano[4,3-b]pyridin-5-ones. - Liebigs Ann. Chem. 1992, 203-207.
Тази е една от най-успешните ни работи, съвместно със специалиста по ЯМР Марио Симеонов, който тогава работеше в Института по органична химия на БАН. В нея за първи път публикувахме новите приложения в хетероциклената химия на 4-аминокумарините от предходната публикация. Любопитен факт е, че едно от веществата (7b) се оказа описано преди по друг метод, но помолихме за проба неговия автор, проф. Дитер Хебер, и идентифицирахме нашия с описания продукт. Така в последна сметка започна нашето дългогодишно научно сътрудничество и приятелство с този известен германски фармацевт и химик от Университета на гр. Кийл. Може да се каже, че оттам нататък се преобърна в положителна посока не само моята съдба, но и тази на моя приятел и някогашен докторант Едмонт Стоянов (вж. публикация № 38).
25.       P. B. Sulay, I. C. Ivanov, N. M. Mollova, EI-Induced mass spectral decomposition of some 3-substituted 6-aminouracils and thiouracils, and of their acyclic precursors. - Bulg. Chem. Commun. (Sofia), 25 (3), 382-386 (1993).
Това е втората ни мас-спектрална работа, този път с решаващата роля на специалистката по мас-спектометрия, младата колежка от ИОХ-БАН, Невена Моллова. Освен че беше много отзивчива и жизнерадостна млада дама, поради което беше удоволствие да работим заедно, тя се прояви като изключитено способен химик и по-късно премина на работа в САЩ. Трябва ли да споменавам, че Невена е дъщеря на моя пръв учител от БАН, проф. Никола Моллов, и я познавах още от дете?

(Следва продължение!)

вторник, 25 април 2017 г.

Да ви е сладко, дами и господа!...

Аз много я обичам, а ето че сега съм седнал да пиша компромат срещу НЕЯ! Не че това не се случва в живота, но... Повечето хора я обичат, въпреки че силно страдат заради НЕЯ... Щеше да е по-нормално, ако ставаше дума за млада хубава жена, а то иде реч за едно индивидуално органично съединение. НЕЙНОТО име е захароза или иначе казано захар (също така: бяла, рафинирана или тръстикова захар). На английски също има няколко синоними: «table sugar», sucrose, saccharose (вж. формулата). Понякога се случва в кафене да ми предлагат т. нар. кафява захар като заместител, когато питам за подсладител. А кафявата захар – мнозина не знаят това – е просто „мръсна“, т. е. нерафинирана захар и с нищо не е по-добра от чистата бяла захар. На химически език ТЯ се нарича 2-O-(a-D-глюкопиранозил)-b-D-фруктофуранозид (повече за химията вж. в лекцията:
Темата за захарта особено ме развълнува, след като през 2009 г. лекарите установиха, че страдам от диабет тип 2 с кръвна захар над 25 mmol/L при норма до 6 mmol/L. Причината бе безпощадно ясна: затлъстяване! След като отслабнах с 40 кг нивата на кръвната захар, т. е. на глюкозата, наистина се върнаха в норма. Благодарение на това, че не мога да устоя на коварното блаженство захароза обаче с течение на времето няколко телесни килограма ми се завърнаха обратно...

Захароза
Добивът на захар има дълга история, но мащабното индустриално производство на бяла кристална захар започва някъде в началото на XIX век, първоначално от захарна тръстика на Американския континент, а малко по-късно в Европа – от захарно цвекло. Това е единственото химически чисто органично съединение, което директно се използва за храна. Именно от средата на XIX век насам се наблюдава статистически доказано постепенно увеличаване на честотата в глобален мащаб на опасните заболявания на човечеството като системно затлъстяване, диабет тип 2, зъбните кариеси и чернодробните болести. Корелацията се набива в очи.

В организма бялата захар много бързо се разпада под действието на ензими, наречени хидролази, до D-глюкоза и D-фруктоза, които много бързо попадат в кръвта и доставят енергия на клетките. Както ще видим по-нататък обаче, по-скоро фруктозата е тази, която е злият гений на захарта.

Когато попаднах на едно интервю на Дейвид Борнстейн (David Bornstein):

Ако захарта е безобидна, докажете го“ (If Sugar Is Harmless, Prove It“)

във вестник The New York Times (https://nyti.ms/2kroBjN) от 31 януари 2017 г., реших категорично, че е крайно време хората да си дадат ясна сметка за опасностите, които ни предоставя това сладко изкушение – захарта. Особено трябва да внимават младите майки при отглежда­нето и възпитанието на невинните дечица.

По-долу ще обобщя написаното във вестника с някои мои добавки и коментари.

През последните 50 години процентът на затлъстяване в Америка се е увеличил почти три пъти, докато през същия период честотата на диабета тип 2 се е увеличила приблизително седем пъти. Смята се, че в САЩ преките разходи за здравеопазване, свързани с наднорменото тегло и диабета, са един милиард долара на ден, а икономистите са изчислили, че непреките разходи на обществото за тези „епидемии“ са над един трилион долара годишно.

През последните години някои изследователи са се фокусирали върху конкретната роля, която рафинираната захар играе в тези епидемии. Може би най-цялостен анализ на тези изследвания е направен от научния журналист Гари Таубс (Gary Taubes), автор на книгата "Делото срещу захарта". В нея Таубс говори за изследванията и за това, което хората трябва да знаят за захарта, за да направят за себе си най-правилен избор за начина си на хранене.

За да се разбере същността на делото срещу захарта, казва Таубс, с помощта на наказателното правосъдие трябва да бъдат добре разбрани извършените престъпления срещу човечеството: епидемията от диабет и затлъстяване в световен мащаб. Когато и където населението преминава от традиционния към западния начин на хранене и начин на живот, се вижда драстично повишение на затлъстяването, а диабетът 2 от едно сравнително рядко заболяване става масово разпространен. Вече един от всеки 11 американци има диабет. Сред някои общности дори един от всеки трима или четирима възрастни има диабет. Зашеметяващи числа!

Откъде-накъде и защо точно захарта да е виновна? Като начало следва да отбележим, че в последно време увеличеното потребление на захар винаги се оказва „на местопрестъплението“ – навсякъде сред населението, където се появява такава епидемия. Също и от биологична гледна точка захарта е винаги на „сцената на престъплението“ и притежава необходимия механизъм на действие. „За съжаление това, което аз твърдя – казва Таубс – е гледна точка все още на малцина“.

Какво е общоприетото обяснение? Конвенционална мъдрост е, че затлъстяването е проблем на енергетичен дисбаланс. Ние ядем твърде много, ние сме твърде заседнали, така че естествено ние дебелеем – и това от своя страна води до диабет тип 2, който е най-често срещаната форма. Таубс не намира за смислена тази концепция за енергийния баланс. Това е все едно да твърдим, че когато някой става по-богат, той печели повече пари, отколкото харчи, и заради това трупа богатство. Това е тавтология, тя не казва защо това се случва. И все пак това мислене за енергийния баланс ни води до обвинения към хранителната промишленост, че доставя твърде много видове вкусни храни и оттам отделният човек страда, защото не е в състояние да яде по-умерени количества и защото не е достатъчно физически активен.

Според т. нар. „алтернативна хипотеза“ затлъстяването е хормонално и регулаторно разстройство, точно както всеки друг дефект на растежа. А хормонът, който основно задвижва натрупването на мазнини, е инсулинът, същият хормон, който е нарушен при диабета. Точно както растежният хормон е първичен регулатор на опорно-двигателния растеж, така инсулинът е основен двигател на хоризонталния ни растеж, т. е. на уголемяването на нашата мастна тъкан. Нашият организъм отделя инсулин в отговор на въглехидратите в храната и се стига до едно състояние, наречено инсулинова резистентност, която е фундаментален дефект при диабета от тип 2 и е толкова тясно свързан със затлъстяването, че може да считаме, че именно резистентността е причината. Центровете за контрол и профилактика на заболяванията в САЩ изчисляват, че 75 милиона американци са инсулиново резистентни!

Що е то инсулинова резистентност? Инсулинът е хормон на задстомаш­ната жлеза, за която може да се мисли, че организира как тялото да използва и да разпределя своето гориво. Той „казва“ на клетките как да поемат кръвната захар и как да изгарят тази захар, всъщност глюкозата, като гориво. Но той също съобщава на мастните тъкани да приемат мазнините и потиска освобождаването на мазнините. Той казва на мускулите ви, вашите „постни“ тъкани, да използват протеини за възстановяването си. Ако сте устойчиви на инсулин, панкреасът трябва да отделя повече инсулин за контрол на кръвната захар и в резултат на това инсулинът ще увеличи натрупването на вашите мазнини. Изследователите, изучаващи инсулиновата резистентност, смятат, че тя започва в черния дроб, когато се натрупат мазнини в неговите клетки. Оказва се, че фруктозната съставка на захарта – половината от молекулата на тръстиковата или цвекловата захар и 55 процента от високофруктозния царевичен сироп – се метаболизира предимно в черния дроб и когато тя се доставя на черния дроб в по-високи дози, той я преобразува в мазнини. Така че ето това се има предвид, когато се казва, че захарта е на мястото на престъплението, както сред населението, така и биологично – в самия организъм, в черния дроб...

Като се имат предвид сериозните темпове на затлъстяване и диабет в Съединените щати, какво трябва да се направи днес? Защо не успяваме да намерим точната причина? Защо не успяваме да ограничим епидемията от затлъстяване и диабет? Вероятно поради погрешно разбиране на целия проблем. Обвиняваме себе си, че ядем твърде много и че твърде малко се упражняваме физически, а всъщност трябва да държим сметка за съдържанието на въглехидрати в храната и по-специално – съдържанието на захар!

Имаме нужда от по-добри изследвания, които да задават правилните въпроси и строго, методично и скептично да идентифицират точните хранителни причини за тези нарушения, така че ние трябва да знаем какво трябва да бъде отстранено, за да се обърне или да се спре тенденцията. Имаме нужда от изследвания, които могат да отделят физиологичните и токсичните ефекти на захарта от ефекта на калориите, които тя съдържа. Става въпрос именно за физиологичните и токсичните ефекти на захарта върху образуването на мазнините в тялото ни и върху нивото на резистентност на инсулина.

Да допуснем, че това ще се случи, какво от това? Тогава ние ще трябва правилно да разберем посланието на учените. Ако ние вярваме, че захарта е само кухи калории, тогава е разумно да се каже, че ще ядем по-умерени количества и ще балансираме калориите в сладките лакомства чрез повече физически упражнения. В този случай ние няма да трябва да ощетяваме Коледа, като премахваме захарта от изкусителните коледни сладки и въобще от живота ни.

„Но аз твърдя – казва Таубс, – че ако захарта причинява затлъстяване и диабет, тогава ние трябва да се откажем от изрази като «твърде много», «свръхпотребление» или «излишък», а само да знаем, че захарта причинява тези заболявания“. (Трябва да уточним, става дума за „добавената захар“ или „рафинираната захар“, за да не включваме тук и плодовете). Ние знаем, че пушенето на твърде много цигари предизвиква рак на белите дробове, но ние не казваме «твърде много цигари» причиняват рак на белия дроб; ние просто казваме «цигарите причиняват рак на белия дроб». Посланието е коренно различно в двата варианта.

А ето какво мисли Таубс, че трябва да направи захарната индустрия. Захарната индустрия и нейните защитници засега твърдят, че доказателствата са твърде съмнителни. Ето защо ние би трябвало да продължим да вярваме, че в най-лошия случай захарта не е нищо повече от празни калории. Това, което обаче би могло да се направи, е, да се приложат такива тестове, които да могат да оневинят захарта, ако тя наистина е безвредна. Не е достатъчно само да се каже, че доказателствата са съмнителни. Очевидно промишлеността е длъжна да финансира тези тестове.

Трябва ли консумацията на захар да се регулира със закони или нормативни актове?

Таубс препоръчва преди всичко възпитание и обучение. „Правителствените регулации ме изнервят – казва той. – В моите книги съм документирал как зле замислените усилия за ограничаване на консумацията на мазнини, като се започне от 1970 г. и 1980 г., може да са спомогнали да попаднем в сегашната ситуация. Държавно регулиране въз основа на двусмислени доказателства ме прави нервен. Така държавата може да предложи за регулиране например други хранителни продукти, които не са особено вредни или които дори са полезни за здравето ни.“

Какво ще помогне за ускоряване на обучението на хората в ограничаването на захарта? Може например да се поставят предупредителни етикети върху сладките напитки, така както това се прави в Калифорния. Можем да се откажем от сладките напитки в менютата за деца в ресторантите, някои вериги ресторанти вече го правят. В различни градове (САЩ) се провеждат правителствени кампании, финансирани от Центровете за контрол на заболяванията (CDC = Centers for Disease Control), целящи да обезсърчават консумацията на сладки напитки. Има организации с идеална цел, които публикуват реклами и видео клипове в YouTube и така ни помагат да разберем кога, как и колко захар консумираме.

Една от възможностите е Администрацията по храните и лекарствата (FDA) да направи преоценка, дали захарта все още трябва да остане включена в списъка на храните, "най-общо признати за безопасни" (GRAS = Generally Recognized As Safe). Храните трябва да имат статут на общопризнати за безопасни, за да бъдат широко използвани. През 1986 г. FDA действително е предоставила на захарта статут на безопасна храна (GRAS), когато повечето експерти най-общо са я признали за безопасна. Но днес, 30 години по-късно, те вероятно вече не биха се съгласили захарозата да е „GRAS“.

Ясно е, че трябва да се намали съдържанието на захар в храните. Захар има в почти всяка обработена храна: във фъстъченото масло, в салатния дресинг, в белия хляб, в кетчупа и лютеницата, в преработените меса, барбекю-соса, консервираните супи, също в някои колбаси, хот-дог, консервирани домати – и това са само няколко от многото примери.

Една идея, която ми харесва, идва от професора по право от Университета на Калифорния в Бъркли, който – не на шега – носи името Стивън Шугърмен (англ. sugarman = „захарен човек“). Той предлага ограничаване на търговския подход към захарта. В основни линии идеята му е пазарите и хранително-вкусовата промишленост да се съгласят съдържанието на захар да се намалява, да речем, всяка година с по 5%. Идеята е ние да дадем на хранителните фирми време да се приспособят, като слагат все по-малко захар в продуктите си, точно както даваме на автомобилните производители време за постигане на все по-нисък разход на гориво.

Какви съвети още могат да се предложат? Ясно е, че най-добрият подход е да се научим да живеем без очевидните източници на захар – без сладките напитки, без бонбоните и лакомствата. Но ние трябва да правим това достатъчно дълго време, за да успеем да разберем наистина как ще се почувстваме без тях. Какво ще е да се насладим на храната без десерт или пък да пием изворна вода вместо сок или газирано, да закусим с ядки, вместо с шоколадово блокче? Всички ние можем да направим това като експеримент, но трябва да го правим достатъчно дълго време, за да преодолеем първоначалния неутолим глад и да стигнем до точката, в която наистина ще можем да усетим какъв ще е животът ни без тях. Само тогава ще можем да преценим, дали здравословният живот без захар си струва саможертвата.

Друг вариант е все по-често да използваме изкуствените подсладители, ако не искаме да се лишаваме съвсем от посочените сладки удоволствия. Аз винаги съм харесвал формулировката „всеки разрешен за масова употреба подсладител е по-малко токсичен и по-малко вреден от рафинираната захар“. Аз например през последните 40 години за чаша ежедневно кафе или чай използвам редовно по една таблетка от обичайната комбинация захарин-натрий плюс натриев цикламат (няма нищо общо с цветята циклами). Първият е до 400 пъти по-сладък, а вторият – до 50 пъти по-сладък от захарта. Изследванията са доказали, че тези съединения са абсо­лютно безвред­ни и не предизвикват кариеси. За безвредността на някои популярни подсладители вече писах на друго място: http://ochemist.losttribesource.org/misc/sweeteners.pdf

Бонбони със стевия
Изкуствен подсладител (англ. artificial sweetener) не винаги означава синтетичен подсладител, т. е. получен в лаборатория по химичен път. Например напоследък все по-често използваме т. нар. стевия (Stévia) или по-точно съдържащите се в това растение стевиол-гликозиди като стевиозид и ребаудиозид А (до 450 пъти по-сладки от захарта). На пазара вече се предлагат подходящи за диабетици и диетици торти и пасти, подсладени със стевия, а също шоколади и бонбони (вж. фигурата).

Според книгата на Гинес рекордът за най-сладко вещество, разрешено за употреба като подсладител в някои страни, е полипептидът тауматин, който е около 2000 пъти по-сладък от захарта. Известният на всички аспартам също е пептид – за него злонамерени хейтъри проповядват, че бил отровен. Ясно е, че производителите на бяла захар няма да пожалят парѝ и всякакви начини за борба срещу изкуствените подсладители.

А за най-сладката молекула на планетата засега се счита едно синтетично гуаниди­ново производно, наречено лугдунам, с удивителната сладост от 300 000 пъти спрямо захарозата. Това означава, че с една чаена лъжичка от това уникално вещество бихме могли да подсладим живота (кафето) на повече от 300 хиляди пенсионери...

Лугдунам
За по-любознателните читатели препоръчвам статията „ДЕЛОТО СРЕЩУ ЗАХАРТА“ (THE CASE AGAINST SUGAR) от Стивън Ритър (STEPHEN K. RITTER) в известното списание „Chemical & Engineering News“ на американското химическо дружество (ACS):
В нея между другото се казва (превод):

„ЗАХАРТА Е ТОКСИЧНА. Мазнините и натриевите йони, заради които се тревожехме толкова дълго време, всъщност може би са най-малката злина в нашето хранене. Нови доказателства сочат, че захарта и вероятно някои от изкуствените подсладители могат да бъдат крайната причина за високо кръвно налягане, висок холестерол, сърдечни заболявания, диабет и чернодробни болести. Но в много храни и напитки преобладава добавената захар: кафе и енергийни напитки, сокове, десерти от зърнени храни, бонбони и някои готови за консумация зърнени храни (мюсли). Естествено хранително-вкусовата промишленост и търговците на подсладители, официално не са съгласни с лошата слава на захарта. Тази позиция не се е променила през последните 40 години. Но те все повече търсят начини за намаляване на добавената захар в продуктите си, като комбинират естествени и изкуствени подсладители, добавяйки и вещества, засилващи аромата, за да подобрят вкуса на нискокалоричните или на нула-калоричните подсладители и дори търсят нови видове подсладители. Ярък пример: Coca-Cola Zero – без захар! По този начин хранителните фирми се надяват да избегнат регулирането, тъй като държавните здравни служители и правителстве­ните агенции обмислят начини да ограничат количеството захар, което консумираме.

Препоръчвам също и интересната и истински университетската видео-лекция  в YouTube, озаглавена „Захарта – горчивата истина“ на Робърт Лустиг, доктор по медицина от Университета на Калифорния в Сан Франциско (UCSF) [Robert H. Lustig, M.D., Division of Endocrinology & Metabolism. Sugar: The Bitter Truth.]: (https://youtu.be/dBnniua6-oM)

В последната минута:
Току-що мой приятел ми изпрати линк към сензационна нова статия в „Ню Йорк Таймс“ (от 24.04.2017 г.), озаглавена „Захарните напитки са свързани с ускорено стареене на мозъка“:
В нея авторът Никълъс Бакалар предупреждава, че пиенето на захарни напитки е свързано с ускорено стареене и ранни признаци за болестта на Алцхаймер, съгласно последно проучване на Бостънския университет. Изследователите са използвали данни за повече от 4 000 души над 30-годишна възраст, изследвайки мозъците им чрез ядреномагнитен резонанс (MRI), и чрез проверка на паметта им с помощта на психологически тестове. Всички изследвани са попълнили добре валидирани анкетни листове за честотата на хранене. Пиенето на захарни напитки е индиректна мярка за това колко захар получаваме в нашата диета, което е трудно да се измери точно. Проучването, проведено за болестта на Алцхаймер и деменцията, установило, че средно колкото повече захарни напитки са консумирани, толкова по-малък е обемът на мозъка и толкова по-лоши са резултатите от тестовете за паметта. Свиването на мозъка е свързано с повишен риск от болестта на Алцхаймер.

Вестник „Гардиън“ публикува едно алтернативно мнение:
Robert Lustig: the man who believes sugar is poison”
https://www.theguardian.com/lifeandstyle/2014/aug/24/robert-lustig-sugar-poison

В заключение ще цитирам становището на Световната здравна организация (СЗО) от 2015 г., публикувано в Уикипедията (https://en.wikipedia.org/wiki/Sucrose):

СЗО дава нови насоки за приема на захари за възрастни и деца в резултат на задълбочен преглед на наличните научни доказателства от мултидисциплинарна група експерти. Насоките препоръчват както възрастните, така и децата, да намалят до 10% от общия прием на енергия консумацията на свободни захари (моно- и дизахариди), добавени към храни и напитки от производи­теля, готвача или потребителя, както и захарите, които естествено присъстват в меда, сиропите, плодовите сокове и концентратите на плодови сокове. Намаляването им до под 5% от общия прием на енергетични храни ще доведе до допълни­телни ползи за здравето, особено по отношение на зъбния кариес.

(Тук с червено бях написал "Убеден съм, че до 50 години захарта ще бъде забранена за масово производство и употреба като храна!", но неколцина читатели го възприеха без необходимото чувство за хумор и сега го поставям само в скоби.)

4 май 2017 г.

Послепис. Признавам, че това "червеното изречение" накрая си е чисто изхвърляне. Дори моят някогашен студент, сега вече доктор, Павел Борисов, доста духовито изкоментира: "Разбира се. Аз само си развихрих въображението в един утопичен сценарий, където захарозата се превръща в наркотик от ранга на кокаина 😀. Макар че мозъкът обича захарта, предполагам по механизми, близки до тези на кокаина 😀. Иначе съм 100% съгласен с написаното. Добавената захар е излишна, ненужна и вредна." Той написа още, че си представя как след време съмнителни дилъри обикалят училищните дворове и тайно предлагат на децата малки пакетчета с рафинирана захар срещу съответната сума...

Що се отнася до глюкозата, то е ясно, без нея не можем да живеем нормално, тя разнася енергия из организма. Въпросът е да не се прекалява, защото "дозата прави отровата"! И ще се радваме, ако на пазара все по-малко се предлагат храни с добавена захар. Трябва да предпазим децата и внуците си от коварното блаженство.