четвъртък, 31 август 2017 г.

ЛЕКАРСТВАТА-МЕНТЕ, КОИТО УБИВАТ

Представете си: купувате лекарство от аптеката и се оказва, че активното вещество, отпечатано върху опаковката, въобще го няма в таблетките! Хапчетата естествено нямат никакво лечебно действие, дори са опасни? „Изключено е да се случи тук, в нашата страна!“ – си мислят германците. Създателят на филма „Отрова“ (Gift), режисьорът Daniel Harrich, обаче подозира, че това не е така, и неговите разследвания изкарват на бял свят изненадващи и шокиращи факти!

В сряда, на 17 май 2017 г., първа програма (Das Erste) на германската телевизия ARD излъчи игралния телевизионен филм "Gift" (BR / ARD Degeto / SWR), а скоро след това и разследващия документален филм "Опасни лекарства - разредени, онечистени, фалшифицирани" ("Gefährliche Medikamente – gepanscht, gestreckt, gefälscht"), който допълва телевизионния филм, като разкрива реални случаи и задълбочава информацията по темата за безопасността на медикаментите. Това, което е пропуснато в телевизионния филм, е допълнено в документалния. Баварската телевизия BR задълбочава тази тема в своите програми. От 13 май е открит и специален онлайн уеб сайт: www.pharmacrime.de
Въз основа на конфиденциални документи и разследвания, изявления на whistleblowers (буквално „хора, надуващи свирката“, т. е. които подават алармен сигнал за злоупотреба), следователи и експерти, се очертава една картина за индустрия, в която доста компании буквално минават през трупове, за да ускорят и умножат възвръщаемостта на инвестициите си. Документалният филм проследява пътя на медикаментите от производството до пациента и показва случаите, в които лекарствата се разреждат, замърсяват и фалшифицират все по-често със смъртоносни последици. Защото се манипулират не само препарати, които подобряват качеството на живота, но и лекарства, които поддържат живота. Това разбира се е най-висша степен на фалшификация.

Според Световната здравна организация (СЗО) 10% от лекарствата по света не съдържат веществото, посочено върху опаковката! В Германия експертите приемат, че делът на измамите е около един процент, като тенденцията е този процент да расте. И това се отнася за пазар с годишен оборот от 50 милиарда евро. "Ментетата" отдавна са се превърнали в системен проблем, с неясен размер и често непосилен за контролиране.

Игралният филм „Отрова“ е основан на истински събития. Кратко съдържание на филма съм дал в края на тази статия. Става дума за безпрецедентен икономически скандал в света на фармацевтичната индустрия – за фалшифицирани лекарства, измами, корупция и търговия с вътрешна информация под закрилата на международните корпорации и компетентните органи. Следователно говорим за масови убийства и алчност, без скрупули и без съвест.

Според преценките на Световната здравна организация (СЗО или WHO) търговията с фалшиви, нискокачествени и незаконни лекарства генерира годишни продажби от порядъка на 430 милиарда щатски долара, като продажбите им в Европа нарастват с 40% годишно. Сложно поставеният и задълбочен игрален телевизионен филм "Gift" (Отрова) на германската обществена телевизия ARD повдига въпроса за бизнеса с такива лекарства, които са извънредно опасни. Далаверите на фармацевтичните компании, банките и властите в случая се разкриват благодарение на това, че един от участниците отпада – той в продължение на години е бил част от кръга на фалшификаторите, но вследствие на сериозно заболяване се превръща в лице, което подава сигнала за злоупотреби. Филмът "Gift" (Отрова) се смята за глобален икономически трилър.

Фалшификати с автентично активно вещество – Сутент
Фиг. 1  Оригиналният препарат Sutent на Pfizer
Телевизия ARD разполага с ексклузивни резултати от лабораторните тестове на фирмата „Файзър“ (Pfizer). Става дума за анализи на утвърдения препарат срещу рак с търговската марка „Сутент“ (Sutent). Една опаковка Сутент струва около 7200 евро в Германия. Сутент се използва главно за лечение на рак на стомашно-чревния тракт и рак на бъбреците. Активната съставка сунитиниб (sunitinib) инхибира определена група протеини, които са отговорни за растежа и разпространението на раковите клетки.
Sunitinib
Лекарите предписват терапията със Сутент точно и индивидуално само за съответния пациент в зависимост от възрастта, теглото и степента на разпространение на раковите клетки. Точното количество активна съставка и качеството на цитостатиците са от решаващо значение за успеха на терапията. На Фиг. 2 обаче ще забележите, че произвежданите някъде извън фирмата Файзер капсули вместо сунитиниб съдържат захар. А в друг фалшификат има активно вещество, но вместо 50 mg е само 8 mg, останалото е безвредна субстанция. Външно двата препарата – фалшивият и истинският – съществено се различават.
Фиг. 2  Sutent вляво менте, вдясно оригинал;
В жълтото поле е даден анализът:  
вместо активно вещество ментето съдържа манитол (вид захар)


Следите водят към Китай

Следователите са потърсили контакт с производителите на лекарства в Китай, Мумбай и Дубай и са открили общо 76 производствени обекта (Фиг. 3), които незаконно и без всякакъв контрол произвеждат и разпространяват имитация на оригиналния препарат Sutent. Китайски производител на Sutent съобщава, че притежава оригиналните данни за отпечатване на опаковката на Sutent и така следователно може да доставя лекарството за рак по целия свят. Основните клиенти в Европа са Белгия, Португалия, Великобритания, Испания, Германия и Франция. За един килограм! Sutent-субстанция китаецът иска 6200 долара. За сравнение: В Германия една опаковка Sutent с 30 таблетки от по 50 mg (значи само 1.5 g субстанция) струва около 7200 евро.

Фиг. 3  Труженички опаковат Сутент – да ви прилича на цех
във фирмата
Файзер? (кадър от документален филм на ARD)
Репортери са уловили преговорите на неназован клиент ХХ с доставчик (търговец) на фалшив Сутент. Ето запис на чата между тях:

XX: Току-що намерих вашия сайт чрез Alibaba. Доставяте ли директно от Индия? Имам нужда от стоката в Германия.

Търговец: Не, ние доставяме от Дубай. Маршрутът е по-кратък и много по-безопасен и ние доставяме в рамките на максимум 72 часа. С EMS / DHL можем да извършваме експресни доставки.

XX: Митниците трябва да са голям проблем.

Търговец: Не, имаме добри контакти с митниците. Това изобщо няма да е проблем.

XX: Можете ли да доставите само сунитиниб [активното вещество на Sutent]? Вие производител ли сте или търговец?

Търговец: Имаме също така и еритрониб [подготовен нов препарат на Roche за лечение на рак на белия дроб и рак на панкреаса]. Можем да доставим почти всичко.

XX: Добре... Разбирам. Надявам се да изпратите стоките добре охладени. В противен случай нямаме интерес.

Търговец: Да, не се притеснявайте. Ние правим такива доставки всяка седмица и досега няма оплаквания. Zytos (т. е. цитостатиците) са хит в момента и Европа е добър пазар. Затова харесваме DHL. Така че ще получите sunitinib на цена 1200 за 100 g, 99%-ен.

Отново проблеми с хепарина

Десет години след скандала с хепарин на немската фирма Rotexmedica в САЩ е бил отново иззет хепарин от пазара лекарството показвало твърде слаб ефект. Преди десет години скандал с хепарин, разреден с други вещества, разтърси фармацевтичната индустрия сега в Германия отново изплува на повърхността нередовен препарат. Има доклади за неефективността на жизненоважния кръвен разредител във връзка с машината сърце-бял дроб. Заинтересованият производител е Rotexmedica. През март 2017 г. компанията връща обратно на китайския производител повече от 200 000 ампули кръвен разредител от Германия.
Сегашната рекламация ни връща в спомените от 2007-2008 година. По онова време Китай е пласирал в целия свят хепарин, който е бил смесен със синтетична добавка. Резултатът: животозастрашаващи странични ефекти. В САЩ са загинали около 250 души. Експертите говорят за неясни далавери, тъй като хепаринът е бил признат като причина за смъртта много по-късно.
Хепаринът, произведен в Германия с китайски съставки, е свързан с 19 смъртни случая в Съединените щати. Федералните регулаторни органи за лекарствата заявяват, че сложни тестове са открили фалшива съставка на хепарина, свързана с смъртта и сериозните алергични реакции при повече от 700 пациенти.

Грешки в системата от фалшифициране до фалшифициране има разлика...

Има многобройни различия при фалшифицирането. До момента няма едно унифицирано определение за фалшиви лекарства. Световната здравна организация (СЗО) определя фалшификатите като "лекарства, които умишлено и злонамерено представят неверни данни за идентичността и/или доставчиците. Фалшификатите могат да се отнасят както до маркови лекарства, така и до генерични лекарства, те могат да бъдат продукти с истински активни вещества, с фалшиви активни вещества, изобщо без никакво активно вещество или с прекалено малко активно вещество, а също и във фалшиви опаковки."

Какво трябва да знаят потребителите? Кои лекарства се фалшифицират?

Най-предпочетени са лекарствата, които са скъпи и широко разпространени. По този начин печалбата за фалшификаторите е максимална. Също така често се фалшифицират лекарства, чието приемане не се признава охотно – тук трябва да споменат такива като Виагра (Фиг. 4) или понижаващи нивото на холестерола. Фалшификаторите често използват факта, че пациентите от срам и неудобство поръчват такива лекарства анонимно в интернет, вместо да получат официална рецепта от лекаря си и да ги купуват открито в аптеката.

Междувременно фалшификаторите отиват още по-далеч. "В крайна сметка вече всичко се фалшифицира" казва експерт по фармацевтичната сигурност, "От антибиотици до антибебе хапчета, дори скъпи животоспасяващи лекарства против рак." Според Световната здравна организация (СЗО) 10% от световните лекарства не съдържат означеното върху опаковката вещество. Приема се, че в Европа до 1% от лекарствата на пазара са фалшификати – с тенденция към увеличаване. И това – на пазар с годишен оборот от 50 милиарда евро. "Фалшивките" отдавна са се превърнали в системен проблем. Това става ясно от доклада на СЗО от 2011 г., по-нови данни оттогава не са публикувани.

Как може да разпознаете едно фалшиво лекарство?
Внимавайте за всяка подробност, отнасяща се до медикамента. Дали хапчето има същата форма и размер? Опаковката изглежда ли по същия начин? Листовката правилно ли е написана? Проверявайте внимателно опаковката: откривате ли правописни грешки върху нея? Правилно ли са написани наименованията? Опаковката дали е направена от по-лошокачествен материал? (вж. Фиг. 2) Ако не сте сигурни в тези белези, моля консултирайте се с вашия фармацевт, преди да използвате това лекарство.

Съставът на лекарствата обаче не може да бъде проверен пряко от фармацевтите, а само в специализирани лаборатории. Затова вие като пациент трябва да разчитате главно на оптичните свойства (външния вид), дори и това да не е толкова лесно.
Фиг. 4   Мнимата Виагра върви добре на пазара
Починал ли е музикантът Принс от фалшив медикамент?

Около 5500 души умират всяка година в САЩ от свръхдоза фентанил. Фалшификаторите преработват смъртоносната активна субстанция в таблетки, които външно са подобни на известни по-безобидни болкоуспокояващи средства (например Викодин). Ето защо сега американската агенция ФБР проверява дали и музикалният гений Принс не е загинал от подправен обезболяващ препарат. Лекарят трябва да е предписал на американската попзвезда Принс една комбинация от парацетамол и опиоидния хидрокодон. В тялото му обаче са открили фатално предозиране на фентанил. Според разследването фентанилът се е съдържал също и в хапчетата, които са били намерени в дома на Принс. Съгласно надписа върху опаковката таблетките е трябвало да съдържат предписаната от лекаря по-лека обезболяваща комбинация от парацетамол и хидрокодон (известния „Викодин“ на д-р Хаус), но в действителност се е оказал смъртоносният фентанил. ФБР разследва откъде Принс е получил подправения болкоуспокоител.

Fentanyl (Да не се бърка с нашумялия напоследък инсектицид Fipronil !)
Фентанилът се счита за едно от най-силните обезболяващи вещества в медицината. Използва се за анестезия и главно при лечение на тежкоболни пациенти с хронична болка. Синтетичното активно вещество фентанил има сравнително прост химичен строеж (Фиг. 5), а е около 100 пъти по-силен анестетик от морфина. Дори само контактът с кожата може да предизвика сериозно физическо и психологическо привикване.
Фиг. 5  Fentanyl
Аутопсията на Принс е показала, че намерената доза е била достатъчна да се даде не на един, а на трима пациенти. Дозата е била толкова висока, че никой не би оцелял без навременна медицинска помощ. „Принс беше интелигентен човек и никога нямаше да вземе такава огромна доза фентанил, защото щеше да знае, че няма да оцелее“ – твърдят разследващите.

Още за фентанила може да се прочете тук:
Truly terrifying: Chinese suppliers flood US and Canada with deadly fentanyl
(Наистина ужасяващо: китайски доставчици наводняват САЩ и Канада със смъртоносния фентанил!)

У нас разговарях с няколко действащи магистър-фармацевти от аптеки в София и Пловдив. Те не бяха чували, не подозираха и нямаха представа за опасността от лекарствата-менте за нашите аптеки. Оказа се обаче, че още през 2015 г. един репортаж на БНТ


разказва, че в Румъния има мрежа за фалшиви лекарства. А има ли такава мрежа и в България? Водещите са разговаряли с д-р Мария Попова, директор на отдела "Контрол на лекарствената употреба" от Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ). Според нея информацията, че у нас се произвеждат фалшиви медикаменти, продавани в Румъния, е непотвърдена. Румънските власти съобщават официално само за Турция, Гърция и Кипър. Българската Изпълнителна агенция по лекарствата (ИАЛ) упражнява контрол по качеството и произхода на лекарствата в аптеките и дрогериите, уверяват ни от агенцията, но потребителите не са защитени, когато се отнася до предлаганите в интернет лекарства и добавки. Интернет търговията в България е разрешена единствено за лекарства, които се отпускат без рецепти. Списъкът на легалните интернет доставчици е на страницата на ИАЛ и потребителите трябва да правят справка там. Уверяват ни, че в българските аптеки рискът да попаднем на фалшиви лекарства е нищожно малък, но не и за лекарства, продавани през интернет. И все пак, мисля си, нашите магистър-фармацевти трябва да си държат очите широко отворени, защото, ако бедата още не ни е сполетяла, то не се знае кога ще ни дойде до главата!

Ето накратко фабулата на филма "Отрова" ("Gift" - ARD)
При една полицейска акция в германско-чешкия пограничен район агентката на Интерпол Жюлиет Прибò (Juliette Pribeau) се сблъсква с доставка на фалшиви лекарства срещу рак, които са адресирани до фирмата за търговия с лекарства "Компафарм" ("Kompa Pharm"в Мюнхен. Процъфтяващият дистрибутор на едро, Гюнтер Компала (Günther Kompalla), попада в полезрението на следователката от Интерпол. Това, което обаче тя не знае, е, че Компала има само няколко месеца живот поради диагноза рак в напреднал стадий. Той иска да продаде компанията си възможно най-скоро и да се сдобри с дъщеря си, лекарката Катрин Компала.

Катрин Компала работи с годеника си, индийския лекар Киран Читре (Kiran Chitre)към една благотворителна организация в бедните квартали на Мумбай (Индия). Безопасността на лекарствените средства и по-специално рискът от фалшиви и непълноценни лекарства в Индия е част от ежедневната грижа на семейството. Животът на Катрин е напълно противоположен на този на баща ѝ, който като предприемач е натрупал значителен капитал за сметка на пациентите.

Продажбата на "KompaPharm" се проваля, защото главният инвеститор, швейцарският банкер Матео Келин (Matteo Kälin) от "MIG Bank Zurich" е поискал проверка на здравословното състояние на Kompalla. Компала се опитва да изнудва банката  той знае как се прави това, благодарение на собствения си опит в търговията с фалшиви лекарства. Фармацевтичният гигант "Poindex", в който "MIG Bank" притежава значителен брой акции, в лицето на менажера д-р Роджър Адлер (Roger Adler) и шефа по сигурността Йорг Ценка (Jörg Zenka) са дълбоко ангажирани в това. Банкерът Келин и менажерът Адлер обединяват усилията си с проф. Вера Едуардс, реномиран учен и фармацевт, която е спечелила влиятелна консултантска позиция в специалния отдел на Интерпол. Едуардс „хвърля“ търговеца Компала в ръцете на амбициозната Интерпол агентка ПрибòБащата Компала е принуден да се оттегли в Индия при дъщеря си.

Жюлиет Прибò бива възнаградена и насърчена за разследванията си. Тя вече ръководи специалния отдел за борба с фармацевтичната престъпност (англ. pharmacrime). Новата позиция ѝ дава възможност за дълбоко проникване във взаимовръзките между нейната агенция, фармацевтичната индустрия и финансовия свят  майсторски и манипулативно контролирани от проф. Вера Едуардс. Жюлиет е принудена да прави компромиси и споразумения, които понякога противоречат на нейните собствени етични принципи.

В Мумбай (Индия) бащата Компала, пред лицето на смъртта, иска да оправи нещата и да остави "чисто" наследството на дъщеря си. В същото време той иска да отмъсти на "MIG Bank" и "Poindex Pharma", които са го компрометирали пред Интерпол. Той се свързва с Жюлиет Прибò и ѝ предоставя информация за дълбокото обвързване на индустрията с капитала в областта на фалшифицирането на лекарстваСтава ясно, че Прибò е била употребена от "MIG Bank" и "Poindex" в тайно договорена игра. Тя е трябвало да неутрализира Компала, без да разкрива истината. Възмутена от товатя се бори на страната на Kompalla, без да информира надзорниците и шефовете си. Заедно те прикриват безпрецедентен икономически скандал в света на фармацевтичната индустрия. Става дума за фалшифицирани лекарства, измами, корупция и търговия с вътрешна информация под закрилата на международните корпорации и компетентните органи. С други думи, говорим за масови убийства и алчност, без скрупули и без съвест.

Още източници по темата:
(1) Вестник „Die Zeit”

(2) вестник „Huffington Post“

(По материали от интернет, главно на телевизиите ARD, NDR, SWR и BR; 2017 г.)


неделя, 18 юни 2017 г.

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Част първа)

Списък на моите научни публикации в хронологичен ред с кратки спомени и коментари около тяхното създаване. Ще бъдат своевременно допълвани и актуализирани.

1.           N. Tyutyulkov, I. Ivanov, MO-LCAO Study of amino derivatives of polyenes. – C.R. Acad. Bulg. Sci. 20 (2), 101 (1967).
Това е първата ми публикация – в Доклади на БАН. Работихме през 1964-1966 г. като студенти-кръ­жочници с моя колега и приятел Григор Михайлов (по-късно доцент в УАСГ) при проф. Николай Тютюлков, който беше първият квантов химик у нас. Бяхме още във втори-трети курс, Тютюлков ни четеше курса по „Строеж на веществото“. Работехме доста примитивно – от днешна гледна точка – защото имаше само една голяма аналогова изчислителна машина „Минск-2“ във Физикоматемати­ческия факултет и беше доста трудно да се вредим с компютърно време. „Минск-2“ се използваше в денонощен режим. Затова много от итерациите за намиране на минимума в енергията на молекулите смятахме на ръка със сметачна линийка или калкулатор. Програмирането на Минска се извършваше с помощта на перфоленти или перфокарти. Тогава изобщо не предполагах, че много години по-късно ще започна синтетична изследователска работа точно върху енамините.
2.           N. M. Mollov, I. C. Ivanov, Leontiformine, a new 3-piperidyl-(2)-quinolizidine from Leontice leontopetalum L. - Tetrahedron 26, 3805 (1970).
След като завърших химия в Софийския университет (1968), като бивш кръжочник на проф. Николай Мареков в секция „Природни вещества“ получих покана от проф. Никола Моллов да постъпя на работа като химик в неговата научна група (тогава групата включваше Х. Дучевска, Б. Пюскюлев и В. Ст. Георгиев). Групата на проф. Моллов, първият „голям доктор“ на химическите науки в България, се занимаваше с изолиране и установяване на строежа на алкалоиди. 
Leontiformine

С тази публикация в „Тетрахедрън“ съобщихме за изолирането и строежа на новия алкалоид „леонтиформин“, доказан и чрез частичен лабораторен синтез. Наименованието му беше предложено от проф. Моллов – произлиза от „Леонтице“ и „N-формилна група“, която се съдържа в молекулата. Този алкалоид е едно от добрите ми постижения като химик. Една любопитна подробност: беше изолиран като почти безцветно вискозно масло (хроматографски едно петно), но докато чакахме коректурите няколко месеца, се оказа, че маслото е изкристали­зирало и то с доста рязка точка на топене.
3.           N. M. Mollov, I. C. Ivanov, V. St. Georgiev, P. P. Panov, N. Kotsev, Phytochemical investigation of the flowers of Thalictrum rugosum. - Planta Medica 19 (1), 10 (1970).
Тази работа е резултат от съвместната ни лабораторна работа с Васко (V. St. Georgiev), от когото съм научил много неща в началото на кариерата си. Помня, че се наложи да обработвам с йод и червен фосфор една сложна смес от висши мастни алкохоли от цветовете, за да ги превърна в алкани. По-нататък те вече можеха да се подложат на идентифициране чрез газова громатография, в което голяма помощ ни оказа Николай Коцев. Панчо Панов беше нашият ботаник (БАН).
4.           S. L. Spassov, N. M. Mollov, I. C. Ivanov, Rotational barrier of the formyl group in leontiformine. - Z. Naturforsch. 26b (4), 373 (1971).
Стефан Спасов (по-късно професор), който ме запали да направя първите си стъпки в спектроскопи­ята на ЯМР и комуто дължа много, реши тогава, че ще бъде интересно да се пресметне бариерата на затруднено въртене на формилната група около връзката CN в молекулата на току-що открития алкалоид.
5.           N. Mollov, I. H. Ivanov, P. P. Panov, Alkaloids of representatives of the family Leguminosae, common in Bulgaria. - C.R. Acad. Bulg. Sci. 24 (12), 1657 (1971).
Това е продължение на изследванията върху алкалоидното съдържание на няколко български растения от това семейство. Спомням си само, че беше много трудоемко изследване, съврзано с много колонна и тънкослойна хроматография...
6.           S. S. Popov, I. C. Ivanov, P. P. Panov, On iridoids of Erythrea centaurium Pers. –
Dokl. Bolg. Akad. Nauk 25 (9), 1225 (1972).
В тази публикация са събрани постиженията от дипломната ми работа (защитена през 1968 г.), разработена под ръководството на Симеон Попов (по-късно професор) и проф. Николай Мареков, който отказа да бъде включен като съавтор. Работата бе изцяло написана на английски и изпратена за публикуване от Симеон въз основа на дипломната ми работа. Много години по-късно се оказа, че синът му е мой студент и го изпитвах по органична, беше много добър, но въпреки желанието ми, Иво Попов не успя да изкара отлична оценка, писах му петица. Симо никога не повдигна тази тема пред мен.
7.           D. K. Dantchev, I. C. Ivanov, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins; I. Synthese einiger N-substituierter trans-2-Amino-3-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro­naphthaline. - Arch. Pharm. (Weinheim) 307, 596 (1974).
DOI: 10.1002/ardp.19743070804
От 1970 г. преминах на работа като асистент във Фармацевтичния факултет и започнах изследова­телска работа под ръководството на проф. Дамян Данчев. Той ми възложи да синтезирам по-големи количества от едно отдавна известно трициклично съединение с тривиалното име „нафталанмор­фолин“. В хода на този многостадиен синтез ми направи впечатление, че този тип вещества включ­ват фармакофорния фрагмент 2‑фенил­етиламин, срещащ се в голям брой природни и синтетични биологичноактивни вещества. Така ми се представи възможността да синтезирам поредица нови заместени 2‑аминотетра­лини чрез отваряне на оксирановия пръстен на 2,3-епокси­тетралин с разнообразни амини, вкл. с аминокиселини. Това разбира се наложи да получаваме значителни количества от изходния 1,4-дихидронафталин чрез редукция на нафталин с метален натрий и етилов алкохол.
8.           (a) Д. Данчев, И. Хр. Иванов, Производни на 2-аминотетралина с хипотензив­но действие. - Фармация (София) 25 (2), 7 (1975).
(b) I. C. Ivanov, G. R. Troanska, K. S. Christova, D. K. Dantchev, P. B. Sulay, R. P. Waltchanova, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins; III. Synthese einiger N'-substituierter N-(trans-3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-pipera­zine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 925 (1977).
DOI: 10.1002/ardp.19773101110
Темата за 2-аминотетралините се поде по-нататък и от други колеги от катедрата. Конституцията на получаваните производни се усложняваше все повече и повече. Бяха получени например някои манихови бази на 2-пиперазино-3-хидрокситетралина, някои от които (например с шифър „Р-11“)
Р-11
показаха изразено антихипертензивно действие и бяха много години обект на изследванията на фармаколозите от екипа на проф. Душка Станева. Радостина Вълчанова беше моя дипломантка, по-късно преподава­тел във Ветеринарномедицинския факултет в Стара Загора. Публикацията в сп. Фармация излезе в мое отсъствие (бях в Германия 1974-1975 г.), не е писана от мен, отвратителен печат и е изпъстрена с ужасяващи греш­ки, при това, доколкото знам, не е имало преглед на коректури преди отпечатва­нето. Затова се наложи частично да я пре-публикуваме (на немски език), но в по-разширен и по-безгрешен вид. Редакцията на Arch. Pharm. прие аргументите ни и все пак се съгласи да публикува повторно някои (почти неразбираеми) данни от българското списание.
9.           I. C. Ivanov, D. K. Dantchev, P. B. Sulay, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro­naphthalins, IV: Synthese und Konfiguration der diaste­reomeren 2,3,4a,5,10,10a-Hexahydro-4H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazine ("Naphtha­lanmorpholine"). - Chem. Ber. 111, 1164 (1978). DOI: 10.1002/cber.19781110334
Както вече споменах по-горе, известно време работихме върху синтеза на т. нар. „нафталанмор­фоли­н“ (тривиално име, дадено от Ludwig Knorr). В един момент осъзнах, че това съединение би трябвало да има съответен диастереомер. В литературата нямаше данни по този въпрос. Най-напред доказахме по синтетичен път, че известният от миналото стереоизомер има транс-конфигу­рация. После, след доста лутания, премеждия и експерименти, успяхме да синтезираме съответния цис-изомер, макар и по един доста сложен начин. Задачата, трудна сама по себе си, бе решена само чрез химични превръщания, без намесата на ЯМР. Това си остана първата и последната моя стереохи­мична работа. Тя бе тема на диплом­ната работа (защитена през 1973 г.) на магистър-фармацевта Пирошка Сулай, която по-късно стана асистент по органична химия във Фармацевтичния факултет. Статията бе написана от мен и преве­дена на немски от Х. Дучевска.
10.       W. Kantlehner, I. C. Ivanov, W. W. Mergen, H. Bredereck, Orthoamide, XXXIV. Synthesen mit Vinylidendiaminen. - Liebigs Ann. Chem. 1980, 372.
DOI: 10.1002/jlac.198019800305
Специализацията ми в Университета на гр. Щутгарт приключи през ноември 1975 г. Написах под­робен обобщен „берихт“ и го изпратих на проф. Кантленер. Той обаче изчака и младият ни колега Валтер Мерген да довърши докторската си дисертация, за да включи и нея в общата публика­ция. Световно известният проф. Хелмут Бредерек (1904 – 1981) през 1975 г. беше вече пенсионер, но все още четеше лекциите по органична химия (https://de.wikipedia.org/wiki/Hellmut_Bredereck). Отвре­ме-навреме, примерно веднъж на два месеца, ходех при него, за да го осведомявам за хода на моята специализа­ция. Проф. Бредерек беше изключителна личност, много приветлив и много приятелски настроен спрямо всички. По коридорите на института не само отговаряше любезно на поздрава ми, но и винаги намираше начин да обмени няколко думи с мен. Дори съм бил на гости у дома му в Щутгарт на Цепелинщрасе (беше поканил всичките си сътрудници на рожден ден). Спомням си следната случка много ясно: бях сам в лабораторията на 5-ия етаж в Института и си меслех как мога да използвам наскоро полученото от мен съединение 32а. На лист хартия скицирах разни варианти и в един момент си дадох сметка, че то самото би трябвало да се циклизира до 2-пиридон с отделя­не на диметиламин. Само след 15-20 мин. пиридонът вече беше получен и прекристализиран – съединение 33! Строежът разбира се бе доказан на следващия ден – ИЧ, ЯМР спектри и елементен анализ.
11.       D. K. Dantchev, I. C. Ivanov, A new route to substituted pyridines. - Synthesis 1981 (3), 227.
Това е първата ми публикация от поредицата синтези с енаминоестери след завръщането ми от Герма­ния и след като се преориентирах в това ново направление, а изследванията в реда на 2‑аминотет­ралините бяха преустановени. Смяната на тематиката беше инспирирана от опита, който натрупах от специализацията в Германия. Енамините ми станаха особено интересни и любими. Бях много щастлив, когато се оказа, че след колонна хроматография течният масловиден дихидропири­динов продукт беше достатъчно чист за елементен анализ. Интересното при този нов пиридинов синтез бе елиминира­нето на етилацетат, съпровождащо ароматизацията до пиридинов пръстен. Това е първата ми работа в Synthesis. Образуването на страничния продукт 5 беше възложено като изпитна задача за докторан­ти при гостуването ми при проф. Дейвид Лайтнер в Университета на Невада в гр. Рино (САЩ, 1995 г.).
12.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, Selbstkondensation des 3-Amino-3-ethoxypropensäure-ethylesters und verwandte Reaktionen. - Liebigs Ann.Chem. 1983, 753.
Енаминоестерът, посочен в заглавието, бе сравнително леснодостъпен от етилциано­ацетат. Случайно установихме, че след продължителен престой при обикновена температура базич­ната форма на естера (помня, че миришеше приятно) постепенно потъмняваше до тъмнокафяво-червеникав цвят, тук-там се появяваха кристалчета. Тънкослойната хроматография показа една върволица от петна, различни от изходния естер. Изпробвахме различни условия за ускоряване на тази автокондензация, подложихме получената смес на колонна хроматография и успяхме да изолираме няколко чисти хетероциклени продукта. Най-ефективен катализатор се оказа трифлуор­оцетната киселина. Интересен е фактът, че бяхме вече изпратили ръкописа за публикуване, когато изненадващо установихме, че сме се заблудили – две нови вещества, които смятахме за идентични, т. е. с еднакви Rf-стойности и с почти еднакви точки на топене, даваха различни ИЧ спектри. Смесената т. т. също потвърди, че са различни. Изтег­лихме ръкописа от редакцията, доработихме изследването и тогава отново изпратихме статията. Беше приета за печат без особени проблеми.
13.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, L. D. Raev, Synthesis of Some New Polysubstituted Pyridines and Pyrimidines. - Nucleic Acids Symposium Series No. 14, IRL Press, Oxford, 1984, 67.
Тази статия всъщност е резюме на устния доклад, представен на симпозиума в Прага (1984 г.). В него за пръв път съобщихме реакцията с фенилизоцианат до 6-амино-3-фенилурацил, която се оказа, че е първият пряк метод за синтез на 3-заместени 6-аминоурацили, от които по-нататък биха се получили 1-заместени ксантини. Докладвахме и автокондензацията. Тук бе първоначално публикувана реакцията на енаминоестера до полизаместен индол по реакцията на Неницеску.
13.       И. Иванов, Л. Раев, П. Сулай, Някои нови свойства на етил-3-амино-3-етоксипропеноат и етил-3,3-диаминопропеноат. - Фармация (София) 34 (1), 14 (1984).
Не се гордея с тази публикация! Защото реакциите са интересни, получиха се множество уникални продукти с възможни приложения в синтеза, но… в българското сп. Фармация излезе на български език и на отвратителен печат и лошо качество, с купища грешки, разкривени формули, лоша хартия (изда­телство „Медицина и физкултура“ – къде е физкултурата, къде е хетероциклената химия!?). При това не даваха коректури. Години по-късно ми се удаде възможност отчасти „да измия срама от челото“, превеждайки части от тази работа на английски и предоставяйки ги на моя колега проф. Вили Кантленер, когато той пишеше обзорите в областта на кетен-O,N-ацеталите и кетенамина­лите за поредицата Science of Synthesis (съкр. SOS) и така тази ужасна публикация получи множес­тво цити­рания в авторитентото продължение на Houben-Weylв разделите 24.2.9 Product Subclass 9: 1‑Nitrogen-Functionalized 1-(Organooxy)alk-1-enes (Ketene O,N-Acetals) и 24.2.17.1 Alk-1-ene-1,1-diamines (автор W. Kantlehner).
14.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, Massenspektrometrie einiger substituier­ter a-Ethoxy-Pyridine und -Pyrimidine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 317 (10), 873 (1984).
Бяхме забелязали някои типични фрагментации на съединенията от заглавието, които позволяват въз основа на мас-спектрите да се доказва строежът на аналогични съединения. Дадено е предпи­санието за синтез на Неницеску до заместен индол от изходния енаминоестер.
15.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Addition of Some Enamino Esters to 3-Substituted Coumarins. - Synth. Commun. 16 (13), 1679-1691 (1986).
Това е първото от поредицата съобщения, съвместно с Л. Раев, за използването на 3-заместени с електронокцепторни заместители кумарини като михаелови акцептори. Доста години по-късно (вж. № 44) някои от структурите на т. нар. кумарин-енаминоестерни адукти бяха коригирани, благодаре­ние на рентгеноструктурния анализ. По същата тематика са още публикациите № 17, 26 и 44.
16.       (а) P. B. Sulay, I. C. Ivanov, D. K. Dantchev, Poster presentation at the 5th FECHEM conference on heterocycles in bioorganic chemistry at Bechyne castle, Czechoslovakia, Czechoslovak Chemical Society, May 30 - June 4, 1988.

(б) P. B. Sulay, I. C. Ivanov, Reaction of Ethyl 3,3-Diaminopropenoate with Isocyanates and Isothiocyanates. -
Liebigs Ann. Chem. 1987, 1101.
DOI: 10.1002/jlac.198719870879
Реакциите на различни енамини с изоцианати и изотиоцианати са широко изследвани преди нас. С един предварителен постер на Петата конференция на FECHEM върху хетероциклите в биоорга­ничната химия (1988 г.), която се проведе в замъка Бехине (Чехословакия), съобщихме нашия нов метод за синтез на 3-монозаместени 6-аминоурацили и 1-заместени ксантини. Постерът привлече вниманието на известния германски химик проф. Волфганг Пфлайдерер от Университета в гр. Констанц, автор на първите синтези на този клас хетероциклени съединения. Разговаряхме с него около половин час около реакциите от постера. Оказа се също, че имаме общи познати от Универ­ситета в Щутгарт, където той беше работил по-рано. Чрез познатия метод на Траубе получаващите се 6-амино-3-алкил(или арил)урацили могат да се превърнат в 1-алкил(или арил)-ксантини.
17.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Chemical Transformations of Some Coumarin-Enaminoester Adducts. - Liebigs Ann. Chem. 1987, 1107.
Оказа се, че кумарин-енаминоестерните адукти лесно търпят по-нататъшни превръщания. При някои от тях се образуват нови хетероциклени продукти. Част от структурите бяха по-късно коригирани с помощта на рентгеноструктурен анализ (№ 44).
18.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, P. B. Sulay, One-flask Pyridylethylation of Amines by 2-(2-Pyridyl)-ethanol. - Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 181 (1989).
Задачата беше да разработим синтез на известния препарат бетахистин за лечение на вертиго и други вести­буларни нарушения. Трябваше да се приложи пиридилетилиране на метиламин. Уста­новихме, че реакцията може да се проведе „в един кюп“, ако се използва ледена оцетна киселина като разтворител. Спестяваше се много време и работа по изолиране и пречистване на междинния 2-винилпиридин. Методът не беше описан по-рано. Получихме няколко познати продукта. Лекарст­веният препарат беше под формата на сол – хидрохлорид, силно хигроскопично вещество. Преда­дохме няколко килограма за таблетиране, но там не го бяха съхранявали при защита от влага и препаратът се беше частично разпаднал. Но въпреки това беше таблетиран и пуснат по аптеките…
19.       L. D. Raev, I. C. Ivanov, Competitive Reactions in the Synthesis of Nitrendipine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 253 (1989).
Нитрендипинът е важно лекарство – калциев антагонист от групата на дихидропиридините (https://en.wikipedia.org/wiki/Nitrendipine). Беше ни поставена задача да разработим българска технология за синтеза на този медикамент, паралелно с колектив от НИХФИ с ръководител ст.н.с. Светла Зиколова. Наред с желания продукт обаче ние се натъкнахме на други хетероциклени съединения, които бяха изолирани и чийто строежа бе доказан. Тези изследвания бяха включени като част от докторската дисертация на Л. Раев. Едва в последните години интересът към тази публика­ция се засили, главно от страна на индийски и пакистански химици.
20.       П. Аврамова, К. Йорданова, И. Иванов, Й. Гагаузов, Лабораторна технология за получаване на метацетин. - Фармация (София) 39 (4), 4 (1989).
Сравнително просто лекарствено вещество, метилов етер на парацетамола. Задачата ни бе поставена от тогавашния ръководител на катедра Й. Гагаузов. След изпробване на възможните литературни методи се спряхме на ацетилиране с оцетен анхидрид във водна среда – учудващо нали, но се оказа много сполучливо. Работата няма научни приноси…
21.       I. C. Ivanov, I. Manolov, L. A. Alexandrova, New Efficient Catalysts in the Synthesis of Warfarin and Acenocoumarol. - Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 521 (1990).
На няколко изненади попаднахме при тази работа. Първо, след много лутания и изпробване вклю­чително на екзотични катализатори и органични разтворители, се оказа, че най-чисто реакци­ите протичат във водна среда. При тези условия доста добър каталитичен ефект разбира се проявяваха междуфазовите катализатори от типа TEBA-Cl и вместо за 40 реакцията приключ­ваше за 2 часа, при това с двойно по-добър добив! Радост за синтетика! Другата изненада беше, че алкал­ните флуори­ди просто сами по себе си осезаемо катализираха получаването на аценокумарола. Лили Алексан­дрова беше наша дипломантка по онова време. Ръкописът бе написан на английски и изпратен до редакцията от мен.
22.       L. D. Raev, E. Voinova, I. C. Ivanov, D. Popov, Antitumor Activity of Some Coumarin Derivatives. - Pharmazie 45 (9), 696 (1990).
Колкото и да е странно, това е най-често цитираната наша работа. Мнозина са я цитирали, явно без да я прочетат, защото на практика резултатите от изследването бяха предимно отрицателни, само едно от веществата имаше що-годе измерим ефект. Скоро след излизането на тази работа от печат фармакологът ни, д-р Попов, с когото се работеше много приятно и спокойно, неочаквано напусна този свят…
23.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, I. Manolov, Synthesis of 4-(monoalkylamino)­coumarins. - Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 61 (1991).
Тези N-заместени 4-аминокумарини ни бяха много необходими като изходни вещества за редица по-нататъшни синтетични намерения. Те могат да се причислят към групата на енаминокарбонил­ните съединения и поради това ми беше интересно и любопитно да проуча техните възможни приложения в синтеза. Неочаквано за нас, самият 4-аминокумарин не беше охарактеризиран, въпреки че се образуваше междинно при други описани синтези. Идеята беше да използваме киселинен разтворител (ледена оцетна киселина), който да възпрепятства отварянето на лактонния пръстен. Така успяхме да предложим общ синтетичен подход с амониев ацетат или с първични амини в оцетна киселина. По-късно се оказа, че моят колега и приятел от Университета в Кийл, проф. Дитер Хебер, е стигнал почти до същия метод, нагрявайки 4-хидроксикумарин направо с амониев ацетат, без разтвори­тел, но не беше го публикувал. Малко необяснимо е защо реакцията не върви с вторични амини…
24.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, M. F. Simeonov, A facile synthesis of [1]benzopyrano[4,3-b]pyridin-5-ones. - Liebigs Ann. Chem. 1992, 203-207.
Тази е една от най-успешните ни работи, съвместно със специалиста по ЯМР Марио Симеонов, който тогава работеше в Института по органична химия на БАН. В нея за първи път публикувахме новите приложения в хетероциклената химия на 4-аминокумарините от предходната публикация. Любопитен факт е, че едно от веществата (7b) се оказа описано преди по друг метод, но помолихме за проба неговия автор, проф. Дитер Хебер, и идентифицирахме нашия с описания продукт. Така в последна сметка започна нашето дългогодишно научно сътрудничество и приятелство с този известен германски фармацевт и химик от Университета на гр. Кийл. Може да се каже, че оттам нататък се преобърна в положителна посока не само моята съдба, но и тази на моя приятел и някогашен докторант Едмонт Стоянов (вж. публикация № 38).
25.       P. B. Sulay, I. C. Ivanov, N. M. Mollova, EI-Induced mass spectral decomposition of some 3-substituted 6-aminouracils and thiouracils, and of their acyclic precursors. - Bulg. Chem. Commun. (Sofia), 25 (3), 382-386 (1993).
Това е втората ни мас-спектрална работа, този път с решаващата роля на специалистката по мас-спектометрия, младата колежка от ИОХ-БАН, Невена Моллова. Освен че беше много отзивчива и жизнерадостна млада дама, поради което беше удоволствие да работим заедно, тя се прояви като изключитено способен химик и по-късно премина на работа в САЩ. Трябва ли да споменавам, че Невена е дъщеря на моя пръв учител от БАН, проф. Никола Моллов, и я познавах още от дете?

(Следва продължение!)