Керстин

Случаят "Керстин" ми се вижда интересен, защото е позитивен и защото преди да се запозная с нея не съм имал млада позната, и то в Германия, с подобно симпатично поведение и възпитание. Запознахме се с нея, когато тя, току-що завършила фармация с отличен успех в Университета на гр. Кийл (Kiel), влезе един ден в лабораторията на проф. Хебер (Dieter Heber) и попита къде може да го намери (той беше в лекция). По-късно Дитер (вече мой приятел) ми каза, че това е фрау Керстин Бишоф и че я помни много добре от следването, тъй като е била отлична студентка. Помолила го да започне работа като докторантка под негово ръководство. Моят приятел минаваше за любимец на студентите и се славеше с име на истински университетски учен. Той беше поласкан, че такава елитна студентка като фрау Бишоф, т. е. Керстин, желае да работи при него. Това трябва да е било около 2001-2002 г. По-късно тя започна работа и винаги, когато след това ходех в Кийл, тя правеше синтези в същата тази лаборатория, където работех и аз. Тя беше винаги много захилена и приветлива и доста скоро преминахме на "ти", съответно на Керстин и Иво (да се говори на "ти" с германски професор беше немислимо, с Дитер и до ден днешен те са на "вие"), аз обаче не съм страдал от предразсъдъци, въпреки че вече бях професор, всички колеги – професори, лаборанти, докторанти – във фармацията на Кийл ми говореха на "ти" и на Иво. Бяхме в приятелски отношения почти с всички, най-вече с лаборанта на проф. Хебер на име Мартин Шют (ударението е на "а" за разлика от българския език), един прекрасен, умен и много знаещ колега. Такива лаборанти у нас рядко се срещат. Поне по два пъти на ден се събирахме с него и с други млади хора от института да пием кафе задружно и там се завързваше „лаф-моабет“ (пардон за турцизмите). По едно време Керстин предложи да ходим да ядем пица в близката пицария или просто да пием по бира.

Заразправяхме си всякакви истории, аз ѝ говорих за Рени, за дъщерите ми, тя – за родителите си, за детските си години. Мисля, че тя тогава беше някъде на 25-27 години, а аз – на около 62-63. След известно време Керстин започна да ме изпраща с колата си до моята квартира и изобщо доста се сприятелихме. Отсега трябва да подчертая, че никога не съм я възприемал по друг начин, освен като приятелка и колега-химик (всъщност фармацевт). Беше наистина много умна и сръчна, помагал съм ѝ в работата, в писането на публикации и на самата дисертация (защитата беше през 2006 г.). Всъщност виждахме се по един-два пъти в годината, тъй като аз ходех за по месец-два в Кийл да поработвам в лабораторията на проф. Хебер. При едно от следващите ми посещения в Кийл тя като ме видя толкова се зарадва, че се затича към мен и ми се хвърли на врата да ме прегръща. След още известно време, когато ме изпращаше на автогарата за България с колата си, аз ѝ казах колко много ѝ благодаря и че се радвам, че сме се видели и че сме в толкова хубави отношения. Подадох ѝ ръка за довиждане, но тя рече "Не-не, аз ще изляза от колата, за да те НАТИСНА!" Олеле-мале, това не го разбрах!... Как така ще ме натисне?! Излязохме от колата, тя пак ми се хвърли на врата да ме прегърне и вече си казахме довиждане. После видях в речника, че същият глагол "натискам" (drücken) означава още "притискам, прегръщам" – голям срам! Аз знаех само другата дума за „прегръщам“ = umarmen. Във всички случаи, сами разбирате, бях доста объркан от това свръхлюбезно, по-скоро мило, отношение, прекалено мило за моите представи. Нали знаехме от нашето българско възпитание, че германците са хладни, безчувствени и корави хора, някак си не се вързваше. Чудех се какво става, иначе всичко си беше както трябва – приятели, колеги... Докато една неделя проф. Хебер ни покани, Керстин и мен, у тях на кафе. Тя възкликна радостно "Чудесно, тъкмо ще ви запозная с МОЯ Мартин" (защото си имахме вече един Мартин – лаборанта). После ми сподели, че отскоро си има приятел, Мартин, с когото се запознали... по интернет. Преди това тя доста страдаше и споделяше с мен, че си няма гадже. И така, отидохме на гости у чичо Хебер, запознахме се с "нейния" Мартин, впрочем много симпатично момче, тогава на около 30. Той беше свидетел на отношението на Керстин към мен, тя не го скриваше, и той мимоходом подхвърли нещо от сорта "Ама ти към проф. Иванов нещо много мило се държиш!?" Тогава тя отговори безгрижно и жизнерадостно "Винаги съм мечтала да си имам дядо и сега Иво ми е като дядо!" Е! В този момент вече бях тотално сразен! Разбира се, че не се обидих ни най-малко. Продължихме да бъдем приятели, дори през 2010 г. Керстин ни покани, Роси и мен, да погостуваме за един уикенд в Люнебург, където тя и съпругът ѝ се бяха установили и си имаха бебе-дъщеричка на име Мари-Кристин. Приеха ни чудесно, разходиха ни с Мартин из този живописен старинен град (имам много снимки), с Роси бързо се сприятелиха, макар че Роси никак не знае немски, но на английски се оправяха някак. Сега д-р Керстин и мъжът ѝ си имат голяма собствена аптека в Люнебург (Мартин по образование е икономист и той върти финансите на аптеката), а скоро ще откриват и втора аптека... С Мартин вече си имат две дъщерички. Всъщност Керстин е родена и отраснала в красивия средновековен Ханза-град Любек на брега на Балтийско море.

Керстин защити блестящо докторската си дисертация в областта на органичния синтез на хетероциклени съединения (фармацевтична химия) през 2006 г. под ръководството на проф. Д. Хебер. Дисертацията ѝ беше на много високо научно равнище и предизвика искреното възхищение на изпитната комисия. После имаше голямо тържество в централната сграда на Университета „Кристиан Албрехт“ (CAU Kiel) – гр. Кийл, където тя празнува докторската си степен едновременно още две защитили докторантки на Фармацевтичния институт. Беше интересна и зрелищна церемония. Снимката на Керстин е точно от това празненство. Върху докторската ѝ шапка надписът „HEBI” е умалително от „Heber” – научният ѝ ръководител.

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Част втора)

 (Първа част, от № 1 до № 25 – вж. http://ochemist.blogspot.bg/2017/06/blog-post.html
от 18 юни 2017)

26.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Michael adducts from 6-nitrocoumarins and enaminoesters. - Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 53-58 (1995).

Нашите усилия в синтеза на дихидропиридиновите калциеви антагонисти ни насочиха към 6-нитро­производни, тъй като се очакваше да получим аналози на утвърдените лекарствени препарати нифедипин и нитрендипин, които съдържат нитрогрупа на орто- или на мета-място. Оказа се, че е сравнително просто да се получат изходните 6-нитрокумарини. Години по-късно (вж. № 43) рент­геноструктурният анализ наложи някои от структурите на кумарин-енаминоестерните адукти да бъдат коригирани.

27.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, Two Methods for the Preparation of 3-Dialkyl­aminomethyl Derivatives (Mannich Bases) of 4-Aminocoumarin: A New Type of Intramolecular Hydride Transfer. - Synthesis 1995 (6), 633-634. DOI: 10.1055/s-1995-3971

„Гвоздеят“ на тази реакция беше изненадващият факт, че при взаимодействие на N-алкиламинокумарин-3-карбалдехиди с вторични амини се получават съединения, в които N-алкиловата група се беше „изпарила“. Всъщност ние се опитвахме да проведем кондензация по Кньовенагел на тези алдехиди с СН-киселинни съединения, а вторичните амини (най-вече пиперидин) трябваше да са само катализатори. Това беше вълнуващо, особено след като установихме, че в протонния ЯМР-спектър се появява един хубав синглет за СН₂-група! Откъде се взе? Хипотезата, че са се получили 3-(диметиламино)метилни производни трябваше да се докаже. Подобни съединения не бяха описани в литературата. Лесно беше да се досетим, че същите продукти биха се получили по реакцията на Маних, но тя също не беше описана за 4-аминокума­рините. За наше щастие тя сполучи – оказа се, че протича гладко! Така категорично, чрез т. нар. насрещен синтез, беше потвърдена конституцията и на продуктите от първата реакция. Тази работа предизвика доста добър интерес и положителни отзиви, събра доста цитирания. Мисля, че тази е една от най-добрите ни публикации. По-късно се оказа, че с този тип изходни вещества намерихме и други подобни реакции с хидриден пренос – при т. нар. трет-амино-ефект (вж. № 48).

28.       D. Heber, I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, The Vilsmeier reaction in the synthesis of 3-substituted [1]benzopyrano[4,3-b]pyridine-5-ones. An unusual pyridine ring closure. - J. Heterocycl. Chem. 32, 505-509 (1995).

Тук ще си призная – при едно от първите ми гостувания при проф. Хебер той спомена, че е получил странни съединения от взаимодействието на 4-хлорокумарин-3-карбалдехид последователно с реактив на Витиг, първичен амин и после в условията на Вилсмайер-Хаак. Така се образуват стабилни крайни продукти, в които N-заместителят от амина „изчезва“, но строежът им беше загадка. При едно обсъждане с проф. Кантленер на чаша бира изведнъж ни „просветна“ какво се е случило в колбата. Хипотезата се оказа вярна – ето един случай, когато благодарение на теоретичното познаване на реакционните механизми предсказахме реалния строеж на крайните съединения. Но главната заслуга си остана на Д. Хебер, който за пръв път беше провел реакцията и беше изолирал и охарактеризирал продукта. С колегата Карагьозов осъществихме останалите примерни синтези с различните N-алкилови групи, за да проследим тяхното влияние върху хетероциклизацията. Проф. Хебер беше щастлив, че довършихме докрай „неговото дело“. Получи се една добра статия в „Йот-Хет-Кем“, както проф. Хебер обича да нарича това списание.

29.       И. Иванов, Ед. Стоянов, Сн. Александрова, Върху получаването на 4‑хидрокси- и 4-амино-6-метил-2(1Н)-пиридони от 4-хидрокси-6-метил-2-пирон. - Фармация (София), 44 (2), 3-6 (1997); C. A. 128:243925w (1998).

Тук са описани опитите ни с моя докторант Едмонт Стоянов и химик-техник Снежка Александрова да подберем най-подходящи реакции и условия за получаването на изходните вещества за бъдещата дисертация на Еди. Работата по същество е повторителска, макар че има някои дребни, но съществени за нас тогава подобрения.

30.        I. C. Ivanov, E. V. Stoyanov, P. S. Denkova, V. S. Dimitrov, Synthesis of Substituted 1,2-Dihydro-2-imino-7-methyl-1,6(6H)-naphthyridin-5-ones. - Liebigs Ann. / Recueil 1997, 1977-1981. DOI: 10.1002/jlac.199719970822

Единствената ни съвместна работа с Павлета и Валентин (Валчо) от Института по органична химия. И двамата бяха великолепни колеги, истински учени, работихме много плодотворно и задружно. Няма да забравя как Павлета грижливо, чисто и педантично бе описала с молив всички десетки направени ¹Н и ¹³С ЯМР-спектри. Трябваше да докажем, че се получават имино-производни, а не настъпва прегрупировка на Димрот. Получихме голяма поредица от нови полизаместени 2‑имино-1,6-нафтиридинови производни. Химическите изследвания бяха разностранни и задълбочени. Проби бяха изпратени в САЩ за изследване на антитуберкулозна активност и за наш късмет три от тях се оказаха ин витро високоактивни. На тази работа също бих дал висока оценка.

31.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, S. V. Alexandrova, Synthesis of 5H-[1]Benzopyrano[4,3-d]pyrimidine-5-one. – C. R. Acad. Bulg. Sci. 51 (1-2), 61-62 (1998).

Това е едно кратко съобщение – впрочем единственото в „Доклади на БАН“ – за един нов път за синтез на кумарини с 3,4-кондензирани хетероцикли, като отново за изходно вещество бе използван 4-аминокумаринът. Работата бе извършена в сътрудничаство с колегата Стоян, който няколко години по-късно премина на работа в Университета на Британска Колумбия, Ванкувър (Канада).

32.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, Synthesis of some substituted 2H-pyrano[3,2-c]pyridine-2,5(6H)-diones. Reaction of their 3-acetyl derivatives with methyl 3-amino-2-butenoate. - Synth. Commun. 28 (10), 1755-1767 (1998).

Това е част от докторската дисертация на Еди Стоянов. Ръкописа ни приеха без корекции. Накрая е изразен един хипотетичен и може би донякъде спекулативен механизъм, с който обясняваме как би могла реакцията да се върне с два стадия назад до изходния 2-пиридон, тъй като неочаквано излирахме продуктите 11. Техният строеж бе доказан и чрез насрещен синтез. Експерименталната работа беше доста сложна и трудноемка.

33.       Ед. Стоянов, И. Иванов, Антитуберкулозна активност на 2-имино-1,6-нафтиридин-5-они. - Фармация (София), 44 (3-4), 3-5 (1997); C.A. 130, 320357h (1999).

Случаят е интересен. За един фармацевт като Еди беше желателно веществата му да бъдат тествани за биологична активност. Случайно по онова време получихме покана от една американска програма (TAACF program, Southern Research Institute, Birmingham, AL) да им изпратим проби от нашите новосинтезирани съединения. Те събираха проби от цял свят, за да търсят нови класове противотуберкулозни агенти. Изпратихме им по пощата около 50 проби, което по онова време не беше никак просто, искаха се специални разрешения от нашите власти. За наш късмет някои от веществата на Еди се оказаха активни. Тогава попитахме TAACF дали може да публикуваме резултатите съвместно с тях. Отговорът им силно ни впечатли, не се побираше в нашите тогавашни представи: „Веществата са си ваши, вие сте ги синтезирали, и всички техни свойства ви принадлежат. Ние само установихме, че са активни, и за нас ще бъде достатъчно, ако в публикацията само изкажете благодарност на нашата програма.“ Това беше чудо нечувано…

34.       W. Kantlehner, M. Vettel, H. Lehmann, K. Edelmann, R. Stieglitz, I. C. Ivanov, Orthoamide LI. Push-Pull-Butadiene und Heterocyclen aus CH₂-aciden Verbindungen und Orthoamiden von Alkincarbonsäuren. – J. Prakt. Chem. / Chem. Ztg. 340, 408-423 (1998).

През 1992 г. получих още два месеца стипендия на DAAD и благодарение на нея с проф. Кантленер успяхме да продължим започнатите някога изследвания върху т. нар. “push-pull”-бутадиени. Работих в Щутгартския институт, в лабораторията на д-р Петер Шпее, тогава административен директор на инсттитута. Вили Кантленер, който по щат се водеше професор във Fachhochschule Aalen, идваше от Аален обикновено един ден в седмицата и обсъждахме резултатите. Междувременно бях понатрупал вече някакъв опит с аминокумарините и успешно ги „вкарах в играта“. Така получихме някои нови хетероциклени системи 15 от типа 5-оксохромено[4,3-b]пиридин. Пиридо[2,3-d]пиримидинът 27 също бе получен от мен. В тази обширна по обем и експеримент работа са включени съществени части от дисертациите на четирима млади докторанти на проф. Кантленер. Както се вижда, публикацията се появи шест години по-късно след моята специализация.

35.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, 6-Methyl-3-nitroso-1-phenethyl-4-(phenethylamino)-2(1H)-pyridinone. - Molecules 4, M125 (1999).

През 90-те години започна да излиза една „издънка“ на онлайн списанието “Molecules”, чийто основател и издател е китайският химик Шу-Кун Лин (веднъж го поканих и той гостува на нашия факултет и на ИОХЦФ-БАН, като изнесе две лекции). Та, мотото на „издънката“, която получи името “Molbank”, беше: „Едно съединение, една статия, една страница“. Това беше добра възможност да се публикуват отделни съединения, които не могат да намерят място в по-обширни изследвания по различни причини. Ние имахме доста такива вещества, напълно охарактеризирани със спектри и анализи, и за да не отиде този труд на вятъра ги дадохме в „Молбанк“ за публикуване. По-късно мол-банката за съжаление започна да иска непосилна (за нас) публикационна такса и ние преустановихме тази практика. (Тези кратки съобщения се цитираха като сп. “Molecules”, но пред номера на страницата се поставяше буквата „М“.)

36.       S. K. Karagiosov, I. C. Ivanov, B. I. Iliev, N-{2-[(2-Oxo-2H-chromen-4-yl)amino]ethyl}acetamide. - Molecules 4, M126 (1999).

Molbank – вж. коментара след № 35.

37.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, D. Heber, General method for the preparation of substituted 2-amino-4H,5H-pyrano[4,3-b]pyran-5-ones and 2-amino-4H-pyrano[3,2-c]pyridine-5-ones. - Molecules 5, 16-29 (2000). Цитирана 46 пъти.

Една реакция, която потръгна много гладко и за късо време получихме с докторанта Еди толкова голяма поредица от нови хетероциклени съединения, че не ни стигнаха буквите от латинската азбука, за да ги номерираме. Всъщност това беше значително разширение на основата на известни от литературата отделни примери, като по този начин го подобрихме и превърнахме в общ (генерален) метод за получаване на титулните хетероциклени съединения. Част от тях бяха получени и охарактеризирани в лабораторията и института на проф. Хебер в Кийл.

38.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (R,S)-N-[(2-Oxocyclohexyl)methyl]-1-butanaminium Chloride. - Molecules 6, M215 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

39.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (R,S)-N-[(2-Oxocyclohexyl)methyl]-2-phenyl-1-ethanaminium Chloride. - Molecules 6, M216 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

40.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (+)-(1R)-N¹-{[(1R,1S)-2-Oxocyclohexyl]methyl}-1-phenyl-1-ethanaminium Chloride. - Molecules 6, M217 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

41.       B. I. Iliev, I. C. Ivanov, 4-Morpholino-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde. - Molecules 6, M218 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

42.       Willi Kantlehner, Erwin Haug, Willy Kinzy, Oliver Scherr, Ivo C. Ivanov, Die Synthese von 2-Methyl-5-phenacyl-1,3,4-thiadiazolen. - Z. Naturforsch. 59b, 366-374 (2004).

Още преди аз да се намеся в играта, В. Кантленер и Е. Хауг бяха намерили един изключително прост метод за получаване на изходните 1,3,4-тиадиазоли. В един реакционен съд се смесват алдехид, елементна (жълта) сяра и хидразин. В присъствие на триетиламин с отличен добив се изолират 2,5-диалкил-1,3,4-тиадиазолите. След като изходните бяха толкова леснодостъпни, Кантленер и сътрудници започват усилено да търсят техни синтетични приложения. Както можеше да се очаква, алкиловите групи на 2-ро и 5-то място се оказаха доста добри СН-киселини. Моята задача се състоеше в няколко многостадийни синтези, като се почне от ароматни карбоксилни киселини. Имах ужасно преживяване: Бях останал сам в лабораторията привечер, наоколо нямаше жива душа след работно време, трябваше да получа естер от хлорида на 3,4,5-триметоксибензоената киселина. Отначало реакцията вървеше кротко, добавях етиловия спирт при разбъркване на порции, имаше само леко затопляне на колбата. Тогава реших малко да ускоря нещата и долях една по-голяма доза. Уж на пръв поглед нищо не се случи, но само след няколко секунди сместа полудя, започна да ври и бълбука, мощно се отделяше газ хлороводород – изпаднах в ужас и паника! Не знаех как да укротя бурята в колбата. За допълнително охлаждане с лед нямаше време, реакционната смес за секунди започна заплашително да се катери нагоре по обратния хладник и очаквах всеки момент да изригне като вулкан. Макар и в камината, това си беше страшно, да не говорим и за голямото количество отровен газ хлородовдород, който пуфтеше нагоре от хладника като димна струя. Докато се чудех какво да правя, Господ се смили над мен и ме спаси, изведнъж реакцията започна да затихва и накрая се укроти. Явно киселинният хлорид се беше изчерпал. Толкова адреналин на куп не ми се беше случвал преди това!

43.       Lyubomir D. Raev, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Coumarin-enaminoester adducts: Structure corrections (X-ray) and some novel transformations. Synthesis of annulated tricyclic 2-pyridones. - Synlett 2004 (9), 1584-1588.

Още в докторската работа на Любо Раев се бяхме досетили, че има възможност за алтернативен строеж на кумарин-енаминоестерните адукти. Тази алтернатива предполагаше една сложна вътрешномолекулна прегрупировка на първоначалния адукт. Въз основа на наличните спектри решихме все пак, че тя е по-малко вероятна. Но една мигаща жълта светлина продължаваше да ни държи нащрек. Доста по-късно, благодарение на великолепния екс-рей анализ на Волфганг Фрай, се оказа, че – колкото и да е невероятно – тази прегрупировка е факт и недвусмислено се доказаха алтернативните структури. Това наложи незабавно да поправим заблуждението си в SynLett. Рецензиите бяха положителни. Впрочем това си остана единствената ни работа, публикувана в това престижно синтетично списание.

44.       Edmont V. Stoyanov, Ivo C. Ivanov, Convenient replacement of the hydroxy by an amino group in 4-hydroxycoumarin and 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone under microwave irradiation. - Molecules 9, 627–631 (2004). Цитирана 17 пъти.

Около 2000-ната година се забеляза едно масово увлечение по микровълновите реакции. Появиха се противоречиви обзорни статии върху теорията. Решихме, че трябва да си опитаме късмета, още повече, че имаше публикации с използване на обикновена кухненска микровълнова фурна. Купихме си една такава фурна на марката „Мулинекс“. Проблемът беше, че трябваше да се снабдим с яки дебелостенни ампули, тъй като вътрешното налягане значително се повишаваше. Изписахме си ги от „Олдрич“. Но накрая усилията ни се увенчаха с успех – дори неуспешните опити с конвенционално нагряване, но проведени в микровълновата фурна, дадоха много прилични добиви и то само за 1-2 минути.

45.       W. Kantlehner, E. Haug, J. Mezger, R. Kreß, G. Ziegler, B. Sievers, I. C. Ivanov, S. Leonhardt, Und sie geht doch! – Die Lehrbücher müssen umgeschrieben werden. Neuere Anschauungen zum Verlauf der Fries’schen Verschiebung. - Horizonte 26, 48-53 (2005).

Тази статия има по-скоро научно-популярен характер. Професор Кантленер беше много щастлив, че беше доказал възможността за успешна прегрупировка на Фрийс от изходни фенолни естери на мравчената киселина (арилформиати). За тези естери в литературата се казваше, че прегрупировката не се удава. Затова в заглавието се възкликва: „И все пак тя става! Учебниците трябва да бъдат пренаписани!“. Моята снимка и тази на Йохен Мецгер са направени в лабораторията в „мазето“ на Fachhochschule Aalen, където сме работили години наред. Кантленер е сниман в кабинета си, където имаше богата лична библиотека, вкл. целите комплекти на „Байлщайн“, „Хубен-Вайл“ и „Сайънс ъф синтезис“.

46.       I. C. Ivanov, T. N. Glasnov, D. Heber, Synthesis of 2H-chromeno[4,3-b]pyridine-2,5(1H)-diones and related heterocycles via the Erlenmeyer–Ploechl reaction. – J. Heterocycl. Chem. 42, 857–861 (2005).

При една от специализациите ми в Кийл, по време на докторантския семинар, който проф. Хебер провеждаше всяка седмица, той ни насочи вниманието към една малко позната именна реакция – азалактоновия синтез на Ерленмайер-Пльохл. Признавам, изобщо не бях чувал за нея преди това. Оказа се, че протича много гладко с ацетилглицин или с хипурова киселина. Като се върнах в София, решихме с моя нов тогава докторант Тома Гласнов да опитаме да приложим тази хетероциклизация върху получаваните по-рано от нас 4-алкиламинокумарин-3-карбалдехиди. Реакцията беше много успешна и се получиха поредица анелирани 2-пиридони, посочени в заглавието. Заслугата на проф. Хебер беше разбира се в това, че ни подсказа идеята. Написах публикацията с активното участие на Тома и беше приета без ревизии.

47.       Imran Ali Hashmi, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Willi Kantlehner, One-pot, three-component synthesis of 7H-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyridines from 2-phenacyl-[1,3,4]thiadiazole derivatives and arylmethylene-cyanoacetic acid derivatives. – Z. Naturforsch. 62b, 1298 – 1304 (2007).

Имран (Пакистан) дойде в лабораторията на В. Кантленер от Университета в Росток, където той току-що беше защитил дисертацията си при известния германски учен проф. Клаус Пезеке (Klaus Peseke). Имран трябваше да натрупа още синтетичен опит, преди да се завърне в родината си. Изходните 2-фенацилтиадиазоли, проявяващи се като добре изразени СН-киселини, бях получавал в Аален по-рано (№ 43). Неочаквано вместо производни на 2-амино-4H-пирана 6 се получиха непознатите дотогава 7H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридини 5 в резултат на присъединяване на NH от тиадиазоловия пръстен към цианогрупата на първоначалния Михаелов адукт. Тази оригинална реакция беше потвърдена благодарение на чудесния Волфганг Фрай, който доказа строежа с екс-рей анализ.

48.       Ivo C. Ivanov, Toma N. Glasnov, Ferdinand Belaj, tert-Amino effect at a coumarin and a 2-quinolone system, Synthesis of 1,2 fused 5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-ones and a 6H-benzo[h][1,6]naphthyridin-5-one. – J. Heterocycl. Chem. 45 (1), 177-180 (2008).

Това бе втората публикация на младия ми докторант Тома Гласнов, който точно по онова време (2006 г.) спечели стипендия за Университета в Грац, Австрия, и довърши работата там, като се свърза с техния специалист по рентгеноструктурен анализ Фердинанд Белай. Ние сами се бяхме досетили, въз основа на познанията върху реакционни механизми, че всъщност е станало 1,5-хидридно преместване. Но за съжаление се оказа, че т. нар. „третичен амино-ефект“ е открит доста години по-рано от известния английски химик от еврейски произход Ото Мет-Кон (Otto Meth-Cohn). Наименованието (tert-Amino effect) е дадено от него. Все пак ние бяхме горди, че открихме възможността за приложение на този метод върху примерните кумаринови и 2-хинолонови производни, получени по-рано от нас.

49.       Willi Kantlehner, Hans-Jörg Lehmann, Kai Edelmann, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Orthoamides, LXVI, Do catalysts exist for condensation reactions of orthoamide-derivatives? Applied Catalysis A, General 336 (1–2), 148–154 (2008). https://doi.org/10.1016/j.apcata.2007.08.027

Историята на тази публикация е колкото странна, толкова и смешна. Френският химик проф. Жан Сомер (Jean Sommer), занимаващ се с катализ, предстоеше да навърши 70 години и В. Кантленер имаше желание да му посвети една работа. С мое участие се разровихме из дисертациите на Лееман, Еделман и Мецгер, защитени под ръководството на Кантленер години преди това, за да потърсим материали за каталитично действие. И действително, имаше едно изследване, което показваше, че някои реакции на производните на ортоамиди с СН-киселини се ускоряват от органични естери на борната киселина. Примерите бяха малко и не дотам категорични, но в края на краищата Кантленер написа първата версия, аз я редактирах оттук-оттам и ето че се появи съвсем прилично съобщение в Applied Catalysis по случай рождения ден на проф. Сомер.

50.       Imran Ali Hashmi, Willi Kantlehner, Ivo C. Ivanov, A new simple method for the preparation of aryl formates from phenols. – Z. Naturforsch. 63b, 478–480 (2008). DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2008-0414

Тази е втората ни публикация съвместно с пакистанския колега. Методът се състои в пряко О-формилиране на феноли с помощта на триформамид N(CHO)₃, който се получава in situ и се използва по-нататък без изолиране. Получените по този начин арилформиати се влагат в прегрупировката на Фрийс (Fries), както е посочено в № 45.

(Следва продължение!)

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Част първа)

Списък на моите научни публикации в хронологичен ред с кратки спомени и коментари около тяхното създаване. Ще бъдат своевременно допълвани и актуализирани.

1.           N. Tyutyulkov, I. Ivanov, MO-LCAO Study of amino derivatives of polyenes. – C.R. Acad. Bulg. Sci. 20 (2), 101 (1967).

Това е първата ми публикация – в Доклади на БАН. Работихме през 1964-1966 г. като студенти-кръ­жочници с моя колега и приятел Григор Михайлов (по-късно доцент в УАСГ) при проф. Николай Тютюлков, който беше първият квантов химик у нас. Бяхме още във втори-трети курс, Тютюлков ни четеше курса по „Строеж на веществото“. Работехме доста примитивно – от днешна гледна точка – защото имаше само една голяма аналогова изчислителна машина „Минск-2“ във Физикоматемати­ческия факултет и беше доста трудно да се вредим с компютърно време. „Минск-2“ се използваше в денонощен режим. Затова много от итерациите за намиране на минимума в енергията на молекулите смятахме на ръка със сметачна линийка или калкулатор. Програмирането на Минска се извършваше с помощта на перфоленти или перфокарти. Тогава изобщо не предполагах, че много години по-късно ще започна синтетична изследователска работа точно върху енамините.

2.           N. M. Mollov, I. C. Ivanov, Leontiformine, a new 3-piperidyl-(2)-quinolizidine from Leontice leontopetalum L. - Tetrahedron 26, 3805 (1970).

След като завърших химия в Софийския университет (1968), като бивш кръжочник на проф. Николай Мареков в секция „Природни вещества“ получих покана от проф. Никола Моллов да постъпя на работа като химик в неговата научна група (тогава групата включваше Х. Дучевска, Б. Пюскюлев и В. Ст. Георгиев). Групата на проф. Моллов, първият „голям доктор“ на химическите науки в България, се занимаваше с изолиране и установяване на строежа на алкалоиди. 

Leontiformine

С тази публикация в „Тетрахедрън“ съобщихме за изолирането и строежа на новия алкалоид „леонтиформин“, доказан и чрез частичен лабораторен синтез. Наименованието му беше предложено от проф. Моллов – произлиза от „Леонтице“ и „N-формилна група“, която се съдържа в молекулата. Този алкалоид е едно от добрите ми постижения като химик. Една любопитна подробност: беше изолиран като почти безцветно вискозно масло (хроматографски едно петно), но докато чакахме коректурите няколко месеца, се оказа, че маслото е изкристали­зирало и то с доста рязка точка на топене.

3.           N. M. Mollov, I. C. Ivanov, V. St. Georgiev, P. P. Panov, N. Kotsev, Phytochemical investigation of the flowers of Thalictrum rugosum. - Planta Medica 19 (1), 10 (1970).

Тази работа е резултат от съвместната ни лабораторна работа с Васко (V. St. Georgiev), от когото съм научил много неща в началото на кариерата си. Помня, че се наложи да обработвам с йод и червен фосфор една сложна смес от висши мастни алкохоли от цветовете, за да ги превърна в алкани. По-нататък те вече можеха да се подложат на идентифициране чрез газова громатография, в което голяма помощ ни оказа Николай Коцев. Панчо Панов беше нашият ботаник (БАН).

4.           S. L. Spassov, N. M. Mollov, I. C. Ivanov, Rotational barrier of the formyl group in leontiformine. - Z. Naturforsch. 26b (4), 373 (1971).

Стефан Спасов (по-късно професор), който ме запали да направя първите си стъпки в спектроскопи­ята на ЯМР и комуто дължа много, реши тогава, че ще бъде интересно да се пресметне бариерата на затруднено въртене на формилната група около връзката C–N в молекулата на току-що открития алкалоид.

5.           N. Mollov, I. H. Ivanov, P. P. Panov, Alkaloids of representatives of the family Leguminosae, common in Bulgaria. - C.R. Acad. Bulg. Sci. 24 (12), 1657 (1971).

Това е продължение на изследванията върху алкалоидното съдържание на няколко български растения от това семейство. Спомням си само, че беше много трудоемко изследване, съврзано с много колонна и тънкослойна хроматография...

6.           S. S. Popov, I. C. Ivanov, P. P. Panov, On iridoids of Erythrea centaurium Pers. –
Dokl. Bolg. Akad. Nauk 25 (9), 1225 (1972).

В тази публикация са събрани постиженията от дипломната ми работа (защитена през 1968 г.), разработена под ръководството на Симеон Попов (по-късно професор) и проф. Николай Мареков, който отказа да бъде включен като съавтор. Работата бе изцяло написана на английски и изпратена за публикуване от Симеон въз основа на дипломната ми работа. Много години по-късно се оказа, че синът му е мой студент и го изпитвах по органична, беше много добър, но въпреки желанието ми, Иво Попов не успя да изкара отлична оценка, писах му петица. Симо никога не повдигна тази тема пред мен.

7.           D. K. Dantchev, I. C. Ivanov, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins; I. Synthese einiger N-substituierter trans-2-Amino-3-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro­naphthaline. - Arch. Pharm. (Weinheim) 307, 596 (1974).
DOI: 10.1002/ardp.19743070804

От 1970 г. преминах на работа като асистент във Фармацевтичния факултет и започнах изследова­телска работа под ръководството на проф. Дамян Данчев. Той ми възложи да синтезирам по-големи количества от едно отдавна известно трициклично съединение с тривиалното име „нафталанмор­фолин“. В хода на този многостадиен синтез ми направи впечатление, че този тип вещества включ­ват фармакофорния фрагмент 2‑фенил­етиламин, срещащ се в голям брой природни и синтетични биологичноактивни вещества. Така ми се представи възможността да синтезирам поредица нови заместени 2‑аминотетра­лини чрез отваряне на оксирановия пръстен на 2,3-епокси­тетралин с разнообразни амини, вкл. с аминокиселини. Това разбира се наложи да получаваме значителни количества от изходния 1,4-дихидронафталин чрез редукция на нафталин с метален натрий и етилов алкохол.

8.           (a) Д. Данчев, И. Хр. Иванов, Производни на 2-аминотетралина с хипотензив­но действие. - Фармация (София) 25 (2), 7 (1975).

(b) I. C. Ivanov, G. R. Troanska, K. S. Christova, D. K. Dantchev, P. B. Sulay, R. P. Waltchanova, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins; III. Synthese einiger N'-substituierter N-(trans-3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-pipera­zine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 925 (1977).
DOI: 10.1002/ardp.19773101110

Темата за 2-аминотетралините се поде по-нататък и от други колеги от катедрата. Конституцията на получаваните производни се усложняваше все повече и повече. Бяха получени например някои манихови бази на 2-пиперазино-3-хидрокситетралина, някои от които (например с шифър „Р-11“)

Р-11

показаха изразено антихипертензивно действие и бяха много години обект на изследванията на фармаколозите от екипа на проф. Душка Станева. Радостина Вълчанова беше моя дипломантка, по-късно преподава­тел във Ветеринарномедицинския факултет в Стара Загора. Публикацията в сп. Фармация излезе в мое отсъствие (бях в Германия 1974-1975 г.), не е писана от мен, отвратителен печат и е изпъстрена с ужасяващи греш­ки, при това, доколкото знам, не е имало преглед на коректури преди отпечатва­нето. Затова се наложи частично да я пре-публикуваме (на немски език), но в по-разширен и по-безгрешен вид. Редакцията на Arch. Pharm. прие аргументите ни и все пак се съгласи да публикува повторно някои (почти неразбираеми) данни от българското списание.

9.           I. C. Ivanov, D. K. Dantchev, P. B. Sulay, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro­naphthalins, IV: Synthese und Konfiguration der diaste­reomeren 2,3,4a,5,10,10a-Hexahydro-4H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazine ("Naphtha­lanmorpholine"). - Chem. Ber. 111, 1164 (1978). DOI: 10.1002/cber.19781110334

Както вече споменах по-горе, известно време работихме върху синтеза на т. нар. „нафталанмор­фоли­н“ (тривиално име, дадено от Ludwig Knorr). В един момент осъзнах, че това съединение би трябвало да има съответен диастереомер. В литературата нямаше данни по този въпрос. Най-напред доказахме по синтетичен път, че известният от миналото стереоизомер има транс-конфигу­рация. После, след доста лутания, премеждия и експерименти, успяхме да синтезираме съответния цис-изомер, макар и по един доста сложен начин. Задачата, трудна сама по себе си, бе решена само чрез химични превръщания, без намесата на ЯМР. Това си остана първата и последната моя стереохи­мична работа. Тя бе тема на диплом­ната работа (защитена през 1973 г.) на магистър-фармацевта Пирошка Сулай, която по-късно стана асистент по органична химия във Фармацевтичния факултет. Статията бе написана от мен и преве­дена на немски от Х. Дучевска.

10.       W. Kantlehner, I. C. Ivanov, W. W. Mergen, H. Bredereck, Orthoamide, XXXIV. Synthesen mit Vinylidendiaminen. - Liebigs Ann. Chem. 1980, 372.
DOI: 10.1002/jlac.198019800305

Специализацията ми в Университета на гр. Щутгарт приключи през ноември 1975 г. Написах под­робен обобщен „берихт“ и го изпратих на проф. Кантленер. Той обаче изчака и младият ни колега Валтер Мерген да довърши докторската си дисертация, за да включи и нея в общата публика­ция. Световно известният проф. Хелмут Бредерек (1904 – 1981) през 1975 г. беше вече пенсионер, но все още четеше лекциите по органична химия (https://de.wikipedia.org/wiki/Hellmut_Bredereck). Отвре­ме-навреме, примерно веднъж на два месеца, ходех при него, за да го осведомявам за хода на моята специализа­ция. Проф. Бредерек беше изключителна личност, много приветлив и много приятелски настроен спрямо всички. По коридорите на института не само отговаряше любезно на поздрава ми, но и винаги намираше начин да обмени няколко думи с мен. Дори съм бил на гости у дома му в Щутгарт на Цепелинщрасе (беше поканил всичките си сътрудници на рожден ден). Спомням си следната случка много ясно: бях сам в лабораторията на 5-ия етаж в Института и си меслех как мога да използвам наскоро полученото от мен съединение 32а. На лист хартия скицирах разни варианти и в един момент си дадох сметка, че то самото би трябвало да се циклизира до 2-пиридон с отделя­не на диметиламин. Само след 15-20 мин. пиридонът вече беше получен и прекристализиран – съединение 33! Строежът разбира се бе доказан на следващия ден – ИЧ, ЯМР спектри и елементен анализ.

11.       D. K. Dantchev, I. C. Ivanov, A new route to substituted pyridines. - Synthesis 1981 (3), 227.

Това е първата ми публикация от поредицата синтези с енаминоестери след завръщането ми от Герма­ния и след като се преориентирах в това ново направление, а изследванията в реда на 2‑аминотет­ралините бяха преустановени. Смяната на тематиката беше инспирирана от опита, който натрупах от специализацията в Германия. Енамините ми станаха особено интересни и любими. Бях много щастлив, когато се оказа, че след колонна хроматография течният масловиден дихидропири­динов продукт 3а беше достатъчно чист за елементен анализ. Интересното при този нов пиридинов синтез бе елиминира­нето на етилацетат, съпровождащо ароматизацията до пиридинов пръстен. Това е първата ми работа в Synthesis. Образуването на страничния продукт 5 беше възложено като изпитна задача за докторан­ти при гостуването ми при проф. Дейвид Лайтнер в Университета на Невада в гр. Рино (САЩ, 1995 г.).

12.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, Selbstkondensation des 3-Amino-3-ethoxypropensäure-ethylesters und verwandte Reaktionen. - Liebigs Ann.Chem. 1983, 753.

Енаминоестерът, посочен в заглавието, бе сравнително леснодостъпен от етилциано­ацетат. Случайно установихме, че след продължителен престой при обикновена температура базич­ната форма на естера (помня, че миришеше приятно) постепенно потъмняваше до тъмнокафяво-червеникав цвят, тук-там се появяваха кристалчета. Тънкослойната хроматография показа една върволица от петна, различни от изходния естер. Изпробвахме различни условия за ускоряване на тази автокондензация, подложихме получената смес на колонна хроматография и успяхме да изолираме няколко чисти хетероциклени продукта. Най-ефективен катализатор се оказа трифлуор­оцетната киселина. Интересен е фактът, че бяхме вече изпратили ръкописа за публикуване, когато изненадващо установихме, че сме се заблудили – две нови вещества, които смятахме за идентични, т. е. с еднакви R_f-стойности и с почти еднакви точки на топене, даваха различни ИЧ спектри. Смесената т. т. също потвърди, че са различни. Изтег­лихме ръкописа от редакцията, доработихме изследването и тогава отново изпратихме статията. Беше приета за печат без особени проблеми.

13.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, L. D. Raev, Synthesis of Some New Polysubstituted Pyridines and Pyrimidines. - Nucleic Acids Symposium Series No. 14, IRL Press, Oxford, 1984, 67.

Тази статия всъщност е резюме на устния доклад, представен на симпозиума в Прага (1984 г.). В него за пръв път съобщихме реакцията с фенилизоцианат до 6-амино-3-фенилурацил, която се оказа, че е първият пряк метод за синтез на 3-заместени 6-аминоурацили, от които по-нататък биха се получили 1-заместени ксантини. Докладвахме и автокондензацията. Тук бе първоначално публикувана реакцията на енаминоестера до полизаместен индол по реакцията на Неницеску.

13.       И. Иванов, Л. Раев, П. Сулай, Някои нови свойства на етил-3-амино-3-етоксипропеноат и етил-3,3-диаминопропеноат. - Фармация (София) 34 (1), 14 (1984).

Не се гордея с тази публикация! Защото реакциите са интересни, получиха се множество уникални продукти с възможни приложения в синтеза, но… в българското сп. Фармация излезе на български език и на отвратителен печат и лошо качество, с купища грешки, разкривени формули, лоша хартия (изда­телство „Медицина и физкултура“ – къде е физкултурата, къде е хетероциклената химия!?). При това не даваха коректури. Години по-късно ми се удаде възможност отчасти „да измия срама от челото“, превеждайки части от тази работа на английски и предоставяйки ги на моя колега проф. Вили Кантленер, когато той пишеше обзорите в областта на кетен-O,N-ацеталите и кетенамина­лите за поредицата „Science of Synthesis“ (съкр. SOS) и така тази ужасна публикация получи множес­тво цити­рания в авторитентото продължение на “Houben-Weyl” в разделите 24.2.9 Product Subclass 9: 1‑Nitrogen-Functionalized 1-(Organooxy)alk-1-enes (Ketene O,N-Acetals) и 24.2.17.1 Alk-1-ene-1,1-diamines (автор W. Kantlehner).

14.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, Massenspektrometrie einiger substituier­ter a-Ethoxy-Pyridine und -Pyrimidine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 317 (10), 873 (1984).

Бяхме забелязали някои типични фрагментации на съединенията от заглавието, които позволяват въз основа на мас-спектрите да се доказва строежът на аналогични съединения. Дадено е предпи­санието за синтез на Неницеску до заместен индол от изходния енаминоестер.

15.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Addition of Some Enamino Esters to 3-Substituted Coumarins. - Synth. Commun. 16 (13), 1679-1691 (1986).

Това е първото от поредицата съобщения, съвместно с Л. Раев, за използването на 3-заместени с електронокцепторни заместители кумарини като михаелови акцептори. Доста години по-късно (вж. № 44) някои от структурите на т. нар. кумарин-енаминоестерни адукти бяха коригирани, благодаре­ние на рентгеноструктурния анализ. По същата тематика са още публикациите № 17, 26 и 44.

16.       (а) P. B. Sulay, I. C. Ivanov, D. K. Dantchev, Poster presentation at the 5th FECHEM conference on heterocycles in bioorganic chemistry at Bechyne castle, Czechoslovakia, Czechoslovak Chemical Society, May 30 - June 4, 1988.

(б) P. B. Sulay, I. C. Ivanov, Reaction of Ethyl 3,3-Diaminopropenoate with Isocyanates and Isothiocyanates. - Liebigs Ann. Chem. 1987, 1101.
DOI: 10.1002/jlac.198719870879

Реакциите на различни енамини с изоцианати и изотиоцианати са широко изследвани преди нас. С един предварителен постер на Петата конференция на FECHEM върху хетероциклите в биоорга­ничната химия (1988 г.), която се проведе в замъка Бехине (Чехословакия), съобщихме нашия нов метод за синтез на 3-монозаместени 6-аминоурацили и 1-заместени ксантини. Постерът привлече вниманието на известния германски химик проф. Волфганг Пфлайдерер от Университета в гр. Констанц, автор на първите синтези на този клас хетероциклени съединения. Разговаряхме с него около половин час около реакциите от постера. Оказа се също, че имаме общи познати от Универ­ситета в Щутгарт, където той беше работил по-рано. Чрез познатия метод на Траубе получаващите се 6-амино-3-алкил(или арил)урацили могат да се превърнат в 1-алкил(или арил)-ксантини.

17.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Chemical Transformations of Some Coumarin-Enaminoester Adducts. - Liebigs Ann. Chem. 1987, 1107.

Оказа се, че кумарин-енаминоестерните адукти лесно търпят по-нататъшни превръщания. При някои от тях се образуват нови хетероциклени продукти. Част от структурите бяха по-късно коригирани с помощта на рентгеноструктурен анализ (№ 44).

18.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, P. B. Sulay, One-flask Pyridylethylation of Amines by 2-(2-Pyridyl)-ethanol. - Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 181 (1989).

Задачата беше да разработим синтез на известния препарат бетахистин за лечение на вертиго и други вести­буларни нарушения. Трябваше да се приложи пиридилетилиране на метиламин. Уста­новихме, че реакцията може да се проведе „в един кюп“, ако се използва ледена оцетна киселина като разтворител. Спестяваше се много време и работа по изолиране и пречистване на междинния 2-винилпиридин. Методът не беше описан по-рано. Получихме няколко познати продукта. Лекарст­веният препарат беше под формата на сол – хидрохлорид, силно хигроскопично вещество. Преда­дохме няколко килограма за таблетиране, но там не го бяха съхранявали при защита от влага и препаратът се беше частично разпаднал. Но въпреки това беше таблетиран и пуснат по аптеките…

19.       L. D. Raev, I. C. Ivanov, Competitive Reactions in the Synthesis of Nitrendipine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 253 (1989).

Нитрендипинът е важно лекарство – калциев антагонист от групата на дихидропиридините (https://en.wikipedia.org/wiki/Nitrendipine). Беше ни поставена задача да разработим българска технология за синтеза на този медикамент, паралелно с колектив от НИХФИ с ръководител ст.н.с. Светла Зиколова. Наред с желания продукт обаче ние се натъкнахме на други хетероциклени съединения, които бяха изолирани и чийто строежа бе доказан. Тези изследвания бяха включени като част от докторската дисертация на Л. Раев. Едва в последните години интересът към тази публика­ция се засили, главно от страна на индийски и пакистански химици.

20.       П. Аврамова, К. Йорданова, И. Иванов, Й. Гагаузов, Лабораторна технология за получаване на метацетин. - Фармация (София) 39 (4), 4 (1989).

Сравнително просто лекарствено вещество, метилов етер на парацетамола. Задачата ни бе поставена от тогавашния ръководител на катедра Й. Гагаузов. След изпробване на възможните литературни методи се спряхме на ацетилиране с оцетен анхидрид във водна среда – учудващо нали, но се оказа много сполучливо. Работата няма научни приноси…

21.       I. C. Ivanov, I. Manolov, L. A. Alexandrova, New Efficient Catalysts in the Synthesis of Warfarin and Acenocoumarol. - Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 521 (1990).

На няколко изненади попаднахме при тази работа. Първо, след много лутания и изпробване вклю­чително на екзотични катализатори и органични разтворители, се оказа, че най-чисто реакци­ите протичат във водна среда. При тези условия доста добър каталитичен ефект разбира се проявяваха междуфазовите катализатори от типа TEBA-Cl и вместо за 40 реакцията приключ­ваше за 2 часа, при това с двойно по-добър добив! Радост за синтетика! Другата изненада беше, че алкал­ните флуори­ди просто сами по себе си осезаемо катализираха получаването на аценокумарола. Лили Алексан­дрова беше наша дипломантка по онова време. Ръкописът бе написан на английски и изпратен до редакцията от мен.

22.       L. D. Raev, E. Voinova, I. C. Ivanov, D. Popov, Antitumor Activity of Some Coumarin Derivatives. - Pharmazie 45 (9), 696 (1990).

Колкото и да е странно, това е най-често цитираната наша работа. Мнозина са я цитирали, явно без да я прочетат, защото на практика резултатите от изследването бяха предимно отрицателни, само едно от веществата имаше що-годе измерим ефект. Скоро след излизането на тази работа от печат фармакологът ни, д-р Попов, с когото се работеше много приятно и спокойно, неочаквано напусна този свят…

23.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, I. Manolov, Synthesis of 4-(monoalkylamino)­coumarins. - Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 61 (1991).

Тези N-заместени 4-аминокумарини ни бяха много необходими като изходни вещества за редица по-нататъшни синтетични намерения. Те могат да се причислят към групата на енаминокарбонил­ните съединения и поради това ми беше интересно и любопитно да проуча техните възможни приложения в синтеза. Неочаквано за нас, самият 4-аминокумарин не беше охарактеризиран, въпреки че се образуваше междинно при други описани синтези. Идеята беше да използваме киселинен разтворител (ледена оцетна киселина), който да възпрепятства отварянето на лактонния пръстен. Така успяхме да предложим общ синтетичен подход с амониев ацетат или с първични амини в оцетна киселина. По-късно се оказа, че моят колега и приятел от Университета в Кийл, проф. Дитер Хебер, е стигнал почти до същия метод, нагрявайки 4-хидроксикумарин направо с амониев ацетат, без разтвори­тел, но не беше го публикувал. Малко необяснимо е защо реакцията не върви с вторични амини…

24.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, M. F. Simeonov, A facile synthesis of [1]benzopyrano[4,3-b]pyridin-5-ones. - Liebigs Ann. Chem. 1992, 203-207.

Тази е една от най-успешните ни работи, съвместно със специалиста по ЯМР Марио Симеонов, който тогава работеше в Института по органична химия на БАН. В нея за първи път публикувахме новите приложения в хетероциклената химия на 4-аминокумарините от предходната публикация. Любопитен факт е, че едно от веществата (7b) се оказа описано преди по друг метод, но помолихме за проба неговия автор, проф. Дитер Хебер, и идентифицирахме нашия с описания продукт. Така в последна сметка започна нашето дългогодишно научно сътрудничество и приятелство с този известен германски фармацевт и химик от Университета на гр. Кийл. Може да се каже, че оттам нататък се преобърна в положителна посока не само моята съдба, но и тази на моя приятел и някогашен докторант Едмонт Стоянов (вж. публикация № 38).

25.       P. B. Sulay, I. C. Ivanov, N. M. Mollova, EI-Induced mass spectral decomposition of some 3-substituted 6-aminouracils and thiouracils, and of their acyclic precursors. - Bulg. Chem. Commun. (Sofia), 25 (3), 382-386 (1993).

Това е втората ни мас-спектрална работа, този път с решаващата роля на специалистката по мас-спектометрия, младата колежка от ИОХ-БАН, Невена Моллова. Освен че беше много отзивчива и жизнерадостна млада дама, поради което беше удоволствие да работим заедно, тя се прояви като изключитено способен химик и по-късно премина на работа в САЩ. Трябва ли да споменавам, че Невена е дъщеря на моя пръв учител от БАН, проф. Никола Моллов, и я познавах още от дете?

(Следва продължение!)