ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Трета част)

        (Втора част, от № 26 до № 50 – вж. https://ochemist.blogspot.com/2018/01/blog-post.html от 22 януари 2018)

(Първа част, от № 1 до № 25 – вж. http://ochemist.blogspot.bg/2017/06/blog-post.html от 18 юни 2017)


51.       Ivo C. Ivanov, Toma N. Glasnov, F. Belaj: tert-Amino effect at a coumarin and a 2-quinolone system: Synthesis of 1,2 fused 5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-ones and a 6H-benzo[h][1,6]naphthyridin-5-one. - J. Heterocyclic Chem. 2008, 45, 177-180.

Когато установихме строежа на продуктите и си обяснихме механизма на тази доста екзотична циклизация, мислехме, че сме открили нова реакция с хидриден преход. Но след подробната литературна справка се оказа, че големите британски химици Otto Meth-Cohn и Hans Suschitzky първи са открили този тип реакции доста години преди нас. Те са ѝ дали и името: „трет-амино-ефект“. Съжалихме с моя млад тогава колега Тома Гласнов, редовен докторант в нашата лаборатория, че не сме се родили около 40 години по-рано… Въпреки това бяхме щастливи, че на нас се падна честта да намерим тази реакция при производни на кумарина и 2-хинолона. Колегата Фердинанд Белай е неорганик от Университета в Грац (Австрия) и благодарение на него се сдобихме с чудесен рентгеноструктурен анализ и така недвусмислено потвърдихме структурите на сложните тетрациклични крайни продукти.

Otto Meth-Cohn

52.       Toma N. Glasnov, Ivo C. Ivanov, A convenient approach to the synthesis of dialkyl 5-oxo-1,2-dihydro-5H-chromeno[4,3-b]pyridine-2,3-dicarboxylates. - Synth. Commun. 38, 1579–1588 (2008).

Тази работа е изцяло заслуга на Томето (Тома Гласнов). Той даде идеята въз основа на аналогични намерени от него реакции в литературата, а изходните 4-аминокумарин-3-карбалдехиди бяхме използвали многократно по-рано в други изследвания. Синтетичните експерименти бяха проведени от Тома, строежа на продуктите доказахме заедно чраз спектрални методи. Работата бе приета за печат без поправки.

53.       W. Kantlehner, J. Mezger, R. Kreß, H. Hartmann, T. Moschnya, I. Tiritiris, B. Iliev, O. Scherr, G. Ziegler, B. Souley, W. Frey, I. C. Ivanov, M. G. Bogdanov, U. Jäger, G. Dospil, T. Viefhaus, Orthoamide, LXIX. Beiträge zur Synthese N,N,N',N',N",N"-peralkylierter Guanidine und N,N,N',N',N",N"-persubstituierter Guanidiniumsalze. - Z. Naturforsch. 2010, 65b, 873–906.

Тази огромна по обем публикация (33 стр.) обобщава резултатите от най-малко десетгодишна синтетична работа в групата на проф. Кантленер (водещ изследовател) върху синтеза на персубституирани гунидини и гуанидиниеви соли. Разбира се в нея през различни периоди взеха участие голям брой изследователи (всичко 16 химици). Познавам лично почти всички. Между авторите сме и трима българи: Илиев (Боян), Богданов (Милен) и аз, които през различните години сме били на по-дългосрочна специализация при проф. Кантленер. Голяма част от получените соли бяха синтезирани, за да се изпитат като нов клас йонни течности. Йоанис Тиритирис (Гърция) е специалистът по рентгеноструктурен анализ.

54.       Willi Kantlehner, Ivo C. Ivanov, Ioannis Tiritiris, Orthoamides and Iminium Salts, LXXV. Contribution to the Formation of 2-Formyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine and the Isomeric 1,1-Dimethyl-3-dimethylamino-methylene-urea - Z. Naturforsch. 2012, 67b, 331–336.

Тази работа е интересна. Загадката се състоеше в това да се докаже кой от двата изомерни продукта 1 или 2 се образува при N-формилиране на 1,1,3,3-тетраметилгуанидин. Беше технически сложно да се проведе кристалографския анализ на единия от продуктите, 1,1-диметил-3-диметил­аминометилен-карбамид (2), поради доста ниската му точка на топене и опасността да се наруши формата на кристалите. Но Йоанис се справи отлично. За обяснение на механизма трябва да се приеме 1,3-хидридно преместване. За мен работата има съществена теоретична стойност.

55.       Ivo C. Ivanov, Violina T. Angelova, Nikolay Vassilev, Ioannis Tiritiris, Boyan Iliev, Synthesis of 4-Aminocoumarin Derivatives with N-Substituents Containing Hydroxy or Amino Groups - Z. Naturforsch. 2013, 68b, 1031–1040.
DOI, 10.5560/ZNB.2013-3102.

Тази публикация се роди благодарение на дипломната работа на нашия млад тогава колега Боян (Илиев). Трябваше само малко да я доработим с Виолина (Ангелова), да я преведем на английски и да я изгладим (!?), каквото и да означава това… Николай (Василев), освен че е наш приятел, е и човекът, на когото дължим многобройните ¹Н и ¹³С ядреномагнитни спектри. Йоанис (Тиритирис) тогава работеше в Германия и ни снабди с рентгеноструктурни доказателства. Обсъждат се възможните E/Z изомеризации. Публикацията намери умерен отзвук в литературата – шест цитирания за шест години. Интересен факт е, че при реакцията с етилендиамин в присъствие на ледена оцетна киселина, противно на очакванията, се образува главно един N-моноацетилиран продукт 9b с добър добив!

56.       Ivo C. Ivanov, Violina T. Angelova, Ioannis Tiritiris, Toma Glasnov, Unexpected Synthesis of a 5H-chromeno[3,4-c]pyridine Derivative from 4-Chlorocoumarin-3-carbaldehyde and Malononitrile - J. Heterocyclic Chem. 2014, 51, 1031-1035.
DOI, 10.1002/jhet.2103.

Това изследване започна в рамките на докторантурата на Тома (Гласнов) и завърши със съдействието на Виолина (Ангелова). Нямаше да се справим без рентгеноструктурния анализ (Тиритирис), защото се оказа, че полученият кристален продукт всъщност е сол – пиперидиниева или азепаниева! Като се разгледа строежът на аниона, става ясно защо тази сол е толкова стабилна – чудесна стабилизация заради делокализация на отрицателния заряд (вж. 2а-I и 2a-II). По всичко изглежда, че това е и движещата сила за протичане на хетероциклизацията! (2 цитата, 289 прочета)

57.       Willi Kantlehner, Georg Ziegler, Oliver Scherr, Michael Csiesielski, Alain Goeppert, Markus Wezstein, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Sylvia Leonhardt, Orthoamide und Iminiumsalze, LXXXIV. Die Synthese von starken Formylierungsmitteln im präparativen Großmaßstab, Tris(dichlormethyl)amin - Z. Naturforsch. 2014, 69b, 525 – 532.
DOI, 10.5560/ZNB.2014-3270.

Аз работих главно върху реакцията на уротропин и параформалдехид с тетрахлоросилан (вж. Схема 6). Изпробвах различни условия, температури, разтворители. За добър добив температурата трябваше да се постигне в рамките на 90-100  °C, но това беше трудно, понеже тетрахлоросиланът кипи ниско (57 °C) и температурата остава по-ниска от желаната. След моите опити е бил постигнат успех чрез използване на етилтрихлоросилан, който кипи при 99 °C, и тогава са били постигнати добри добиви на трис(хлорометил)амин (Схема 7). Последното вещество е използвано като формилиращ реагент.

58.       Willi Kantlehner, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Orthoamide und Iminiumsalze, LXXXVII. Eine neue, einfache Synthese für 1,3-Dimethylthymin - Z. Naturforsch. 2014, 69b, 519 – 524.
DOI, 10.5560/ZNB.2014-4053.

При поредното ми гостуване в лабораторията Кантленер ме помоли да се заема с една реакция, успешно проведена по-рано от Йохен (Мецгер), и да опитам да подобря условията и респективно добива (2009-2010 г., вече пенсионер). Не получих възпроизводими резултати. Опитах алтернативен синтез от едно производно на карбамида (9) с реактива на Бредерек-Зимхен (Схема 6), но и там резулататите не бяха много обнадеждаващи. Обърнах се към Йохен с въпроса „Ти как по-точно проведе реакцията?“, на което той доста ясно ми отговори: „Вие сте професор, вие знаете…“ В края на краищата предложих моите резултати на Кантленер и той ги обобщи в тази публикация. Моят подход през карбамида послужи за частично обяснение на механизма на циклизацията до 1,3-диметилтимин 7а (Схема 7).

59.       Violina T. Angelova, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Nikolay Vassilev, Toma N. Glasnov, One-pot synthesis of a chromeno[4,3,2-de]-1,6-naphthyridine derivative from 4-chlorocoumarin-3-carbaldehyde - Bulg. Chem. Commun. (Special Issue A)  2014, 46, 53–58.

При някои от експериментите с малондинитрил беше изолирана една пиперидиниева сол на ново тетрациклично производно 5a вместо очаквания продукт на "трет-амино ефект" (вж. № 51) при взаимодействие на 4-хлорокумарин-3-карбалдехид с малононитрил в присъствие на пиперидин. Молекулният строеж на пиперидиниевата сол и на съответната Н-форма е охарактеризиран чрез спектрални методи (IR, NMR, MS) и елементен анализ. Беше непосилно да определим структурата на това сложно съединение, ако не беше великолепният рентгеноструктурен анализ на д-р Волфганг Фрай. Всъщност негова е основната заслуга за появата на тази статия. Интересно е да отбележа, че първоначално редакцията на Bulg. Chem. Commun. отхвърли ръкописа ни с измислени от рецензента безпочвени аргументи, на които аз ядно отвърнах, опровергавайки ги, и тогава работата беше приета. Това беше странна реакция от страна на списанието, в което често се приемаха за печат ръкописи със съмнително качество, а нашата статия имаше висока приносна и доказателствена стойност, включително рентгеноструктурен анализ, и беше добре написана. Подозирам, че рецензента, чието име не зная, е някой от моите странни врагове, безпомощни в научно отношение.

60.       Lyubomir D. Raev, Ivo C. Ivanov, Henri A. Astroug, Wolfgang Frey, Silvia G. Agontseva, Synthesis of some 6-alkylureido-4-aryl-2(1H)-pyridones, further transformations and pharmacological activity. - Z. Naturforsch. 2015, 70b.
DOI 10.1515/ZNB-2015-0066

Това е една изстрадана работа. Експериментално беше приключена още през 90-те години на миналия век, част от ¹H-NMR и ¹³C-NMR спектрите бяха заснети  в Ню Йорк със съдействието на д-р Мария Спасова, наша колежка и приятелка, през 1995 г. Междувременно беше доказано, че получаващите се първоначално кумарин-енаминоестерни адукти търпят вътрешномолекулна прегрупировка (вж. № 43). Така се стигна до убеждението, че получените уреиди са всъщност производни на прегрупираните 2-пиридони. В експериментите участва нашата чудесна и умна дипломантка Силвия, чиято дипломна работа почти имаше качества на докторска дисертация. Фармакологията е дело на нашия приятел и колега Хенри, един от малкото фармацевти, успешно ориентирали се към фармакологията. И разбира се без неоценимата помощ на Волфганг Фрай тази публикация нямаше да е толкова съвършена.

61.       Ivo C. Ivanov, A Centenary of the Birth of Professor Christo Ivanov. – Chemistry, Bulgarian Journal of Science Education 2016, 25 (2), 230-266. (PDF file)

На 3 май 2016 г. се навършиха 100 години от рождението на нашия баща, Христо Иванов. Това беше достатъчен повод да хвърлим светлина върху живота и делото му. Със съдействието на сестра ми щателно проучихме и систематизирахме семейните архиви, така подбрах най-ценото и най-важното от неговия достоен живот. В същата публикация изброих всичките негови публикации с претенция за пълна библиография.

62.       Lyubomir D. Raev, Ivo C. Ivanov, Silvia G. Agontseva: Addition of some 6-amino-4-aryl-2(1H)-pyridones to phenylisocyanate and related reactions. - Z. Naturforsch. 2019, 74b (2).
Published Online: 2019-01-26 | DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2018-0184

Това е втората чисто синтетична публикация, която включва друга част от дипломната работа на Силвия (вж. № 60). Наложи се за реакциите с фенилизоцианат да напишем отделен труд, тъй като имаше доста разлики спрямо поведението на алкилизоцианатите. Работата е с посвещение на проф. Вили Кантленер, виден германски химик и наш приятел, по случай 75-та му годишнина. Публикувана бе през настоящата 2019 година, т. е. десет години след моето пенсиониране.

63.       Willi Kantlehner, Georg Ziegler, Jochen Mezger, Jean Sommer, Benoit Louis, Björn Sievers, Ivo C. Ivanov, Xavier Samain, Silvia Leonhardt, Wolfgang Frey: Zur Formylierung von Hydroxy- und Alkoxyaromaten mit Ameisensäure - Z. Naturforsch. 2019, 74b.
Published Online: 2019-09-28 | DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2019-0076.

По време на една от моите специализации при проф. Кантленер се посветих изцяло на неговата идея да провеждаме формилиране на ароматни хидрокси- и алкокси-съединения не чрез формилиращи реагенти, както обичайно, а директно с мравчена киселина и катализатор като например борен хлорид (BCl₃). Идеята се оказа плодотворна и резулттите от нея бяха обобщени от водещия изследвател (ръководителя на проекта) доста години по-късно в посочената публикация, която се появи наскоро. Тук накратко ще разкажа една страшна история с хеппи енд. От фризера извадихме бутилка от 2.5 л, пълна с разтвор на BCl₃ в дихлоретан, охладена при –20 °C, и я оставихме на перваза пред прозореца докато ни потрябва. След известно време обаче се чу звук „цък!“ и разтворът плъзна надолу към пода на лабораторията. За които не знаят, ще припомня, че BCl₃ е силнотоксичен тежък газ, образува мъгла от солна киселина на въздуха (беше топъл сезон). Количеството огромно, положението неспасяемо! Веднага бързо напуснахме лабораторията и евакуирахме близките студентски лаборатории, съобщихме на всички наоколо какво се е случило. Отворихме всички възможни прозорци и се оттеглихме към кафетерията. Беше сутринта към 10. Едва 4-5 часа по-късно беше възможно да се завърнем. Аз разбрах причината, когато забелязах, че просто дъното на бутилката се беше отчупило с гладък ръб – при затоплянето до стайна температура разтворът се беше разширил, създало се голямо вътрешно налягане, и тъй като бутилкага е била пълна до самия горен ръб и плътно затворена с винтова капачка, стъклото не беше издържало!...

64.    Nikolay G. Vassilev and Ivo C. Ivanov, A Small Change in Structure, a Big Change in Flexibility, Molecules 2023, 28, 8004. Published Online: 8 December 2023 | DOI: https://doi.org/10.3390/molecules28248004

(Допълнение 17 април 2025 г.):

Това, може да се каже, е "изтърсакът" в моята научна кариера. Съединението 2 {3-[(E)-(диметиламино)метилен)-1,1-диметилкарбамид, англ. 3-[(E)-(dimethylamino)methylene]-1,1-dimethylurea} беше синтезирано в Германия много години преди това (2010 г.) и публикувано в
Z. Naturforsch. 67b, 331, още през 2012 г. Тогава, при спектралното охарактеризиране на това съединение с любопитен строеж (в тази първа публикация то фигурира под № 2) забелязах, че то има странно поведение в динамиката на неговата молекула. Работата е там, че двете диметиламиногрупи дават само два сигнала в протонния ЯМР-спектър, което автоматически означава, че всяка от тях дава по един сигнал за 6 протона, т. е. диметиламиногрупите се въртят свободно около връзките С–N. Предоставих проба от това нискотопимо кристално вещество (т.т. 54 – 55 °C) на моя уважаван колега и приятел проф. д-р Николай Василев, експерт по ЯМР спектри. Неговите изследвания с вариране на температурата доведоха до интересен резултат: едва при охлаждане до –10 °C метиловите сигнали се разделят в четири отделни сигнала за по 3 протона всеки. Беше определена и ротационната бариера (активиращата енергия) на това въртене.

Изследваното съединение 2 – очаквано – е една push-pull молекулна система, за която могат да се ннапишат няколко резонансни структури (вж. горе). От тях може да се заключи, че има съществена делокализация на р- и π-електроните от енамино връзките N–C–N и те имат частично двоен характер.

 

(22 април 2025):

Пропуснах да подчертая, че за сравнение на поведението на изследваното съединение 2 бяха проведени аналогични пресмятания и използвани литературни сведения за един въглероден аналог на съединение 2, в който единият азотен атом (означен с № 4 на горната схема) е заменен с метинова група =СН–. При това, както лесно може да се забележи, два от р-електроните, които участват в спрегнатата система на 2, липсват, и това съществено променя динамиката на молекулата. Ето защо работата бе озаглавена (в превод на български!) "Малка промяна в структурата – голяма промяна в гъвкавостта" и бе посветена на проф. Вили Кантленер (Германия), под чието ръководство бе синтезирано въпросното съединение 2.

Керстин

Случаят "Керстин" ми се вижда интересен, защото е позитивен и защото преди да се запозная с нея не съм имал млада позната, и то в Германия, с подобно симпатично поведение и възпитание. Запознахме се с нея, когато тя, току-що завършила фармация с отличен успех в Университета на гр. Кийл (Kiel), влезе един ден в лабораторията на проф. Хебер (Dieter Heber) и попита къде може да го намери (той беше в лекция). По-късно Дитер (вече мой приятел) ми каза, че това е фрау Керстин Бишоф и че я помни много добре от следването, тъй като е била отлична студентка. Помолила го да започне работа като докторантка под негово ръководство. Моят приятел минаваше за любимец на студентите и се славеше с име на истински университетски учен. Той беше поласкан, че такава елитна студентка като фрау Бишоф, т. е. Керстин, желае да работи при него. Това трябва да е било около 2001-2002 г. По-късно тя започна работа и винаги, когато след това ходех в Кийл, тя правеше синтези в същата тази лаборатория, където работех и аз. Тя беше винаги много захилена и приветлива и доста скоро преминахме на "ти", съответно на Керстин и Иво (да се говори на "ти" с германски професор беше немислимо, с Дитер и до ден днешен те са на "вие"), аз обаче не съм страдал от предразсъдъци, въпреки че вече бях професор, всички колеги – професори, лаборанти, докторанти – във фармацията на Кийл ми говореха на "ти" и на Иво. Бяхме в приятелски отношения почти с всички, най-вече с лаборанта на проф. Хебер на име Мартин Шют (ударението е на "а" за разлика от българския език), един прекрасен, умен и много знаещ колега. Такива лаборанти у нас рядко се срещат. Поне по два пъти на ден се събирахме с него и с други млади хора от института да пием кафе задружно и там се завързваше „лаф-моабет“ (пардон за турцизмите). По едно време Керстин предложи да ходим да ядем пица в близката пицария или просто да пием по бира.

Заразправяхме си всякакви истории, аз ѝ говорих за Рени, за дъщерите ми, тя – за родителите си, за детските си години. Мисля, че тя тогава беше някъде на 25-27 години, а аз – на около 62-63. След известно време Керстин започна да ме изпраща с колата си до моята квартира и изобщо доста се сприятелихме. Отсега трябва да подчертая, че никога не съм я възприемал по друг начин, освен като приятелка и колега-химик (всъщност фармацевт). Беше наистина много умна и сръчна, помагал съм ѝ в работата, в писането на публикации и на самата дисертация (защитата беше през 2006 г.). Всъщност виждахме се по един-два пъти в годината, тъй като аз ходех за по месец-два в Кийл да поработвам в лабораторията на проф. Хебер. При едно от следващите ми посещения в Кийл тя като ме видя толкова се зарадва, че се затича към мен и ми се хвърли на врата да ме прегръща. След още известно време, когато ме изпращаше на автогарата за България с колата си, аз ѝ казах колко много ѝ благодаря и че се радвам, че сме се видели и че сме в толкова хубави отношения. Подадох ѝ ръка за довиждане, но тя рече "Не-не, аз ще изляза от колата, за да те НАТИСНА!" Олеле-мале, това не го разбрах!... Как така ще ме натисне?! Излязохме от колата, тя пак ми се хвърли на врата да ме прегърне и вече си казахме довиждане. После видях в речника, че същият глагол "натискам" (drücken) означава още "притискам, прегръщам" – голям срам! Аз знаех само другата дума за „прегръщам“ = umarmen. Във всички случаи, сами разбирате, бях доста объркан от това свръхлюбезно, по-скоро мило, отношение, прекалено мило за моите представи. Нали знаехме от нашето българско възпитание, че германците са хладни, безчувствени и корави хора, някак си не се вързваше. Чудех се какво става, иначе всичко си беше както трябва – приятели, колеги... Докато една неделя проф. Хебер ни покани, Керстин и мен, у тях на кафе. Тя възкликна радостно "Чудесно, тъкмо ще ви запозная с МОЯ Мартин" (защото си имахме вече един Мартин – лаборанта). После ми сподели, че отскоро си има приятел, Мартин, с когото се запознали... по интернет. Преди това тя доста страдаше и споделяше с мен, че си няма гадже. И така, отидохме на гости у чичо Хебер, запознахме се с "нейния" Мартин, впрочем много симпатично момче, тогава на около 30. Той беше свидетел на отношението на Керстин към мен, тя не го скриваше, и той мимоходом подхвърли нещо от сорта "Ама ти към проф. Иванов нещо много мило се държиш!?" Тогава тя отговори безгрижно и жизнерадостно "Винаги съм мечтала да си имам дядо и сега Иво ми е като дядо!" Е! В този момент вече бях тотално сразен! Разбира се, че не се обидих ни най-малко. Продължихме да бъдем приятели, дори през 2010 г. Керстин ни покани, Роси и мен, да погостуваме за един уикенд в Люнебург, където тя и съпругът ѝ се бяха установили и си имаха бебе-дъщеричка на име Мари-Кристин. Приеха ни чудесно, разходиха ни с Мартин из този живописен старинен град (имам много снимки), с Роси бързо се сприятелиха, макар че Роси никак не знае немски, но на английски се оправяха някак. Сега д-р Керстин и мъжът ѝ си имат голяма собствена аптека в Люнебург (Мартин по образование е икономист и той върти финансите на аптеката), а скоро ще откриват и втора аптека... С Мартин вече си имат две дъщерички. Всъщност Керстин е родена и отраснала в красивия средновековен Ханза-град Любек на брега на Балтийско море.

Керстин защити блестящо докторската си дисертация в областта на органичния синтез на хетероциклени съединения (фармацевтична химия) през 2006 г. под ръководството на проф. Д. Хебер. Дисертацията ѝ беше на много високо научно равнище и предизвика искреното възхищение на изпитната комисия. После имаше голямо тържество в централната сграда на Университета „Кристиан Албрехт“ (CAU Kiel) – гр. Кийл, където тя празнува докторската си степен едновременно още две защитили докторантки на Фармацевтичния институт. Беше интересна и зрелищна церемония. Снимката на Керстин е точно от това празненство. Върху докторската ѝ шапка надписът „HEBI” е умалително от „Heber” – научният ѝ ръководител.

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Част втора)

 (Първа част, от № 1 до № 25 – вж. http://ochemist.blogspot.bg/2017/06/blog-post.html
от 18 юни 2017)

26.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Michael adducts from 6-nitrocoumarins and enaminoesters. - Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 53-58 (1995).

Нашите усилия в синтеза на дихидропиридиновите калциеви антагонисти ни насочиха към 6-нитро­производни, тъй като се очакваше да получим аналози на утвърдените лекарствени препарати нифедипин и нитрендипин, които съдържат нитрогрупа на орто- или на мета-място. Оказа се, че е сравнително просто да се получат изходните 6-нитрокумарини. Години по-късно (вж. № 43) рент­геноструктурният анализ наложи някои от структурите на кумарин-енаминоестерните адукти да бъдат коригирани.

27.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, Two Methods for the Preparation of 3-Dialkyl­aminomethyl Derivatives (Mannich Bases) of 4-Aminocoumarin: A New Type of Intramolecular Hydride Transfer. - Synthesis 1995 (6), 633-634. DOI: 10.1055/s-1995-3971

„Гвоздеят“ на тази реакция беше изненадващият факт, че при взаимодействие на N-алкиламинокумарин-3-карбалдехиди с вторични амини се получават съединения, в които N-алкиловата група се беше „изпарила“. Всъщност ние се опитвахме да проведем кондензация по Кньовенагел на тези алдехиди с СН-киселинни съединения, а вторичните амини (най-вече пиперидин) трябваше да са само катализатори. Това беше вълнуващо, особено след като установихме, че в протонния ЯМР-спектър се появява един хубав синглет за СН₂-група! Откъде се взе? Хипотезата, че са се получили 3-(диметиламино)метилни производни трябваше да се докаже. Подобни съединения не бяха описани в литературата. Лесно беше да се досетим, че същите продукти биха се получили по реакцията на Маних, но тя също не беше описана за 4-аминокума­рините. За наше щастие тя сполучи – оказа се, че протича гладко! Така категорично, чрез т. нар. насрещен синтез, беше потвърдена конституцията и на продуктите от първата реакция. Тази работа предизвика доста добър интерес и положителни отзиви, събра доста цитирания. Мисля, че тази е една от най-добрите ни публикации. По-късно се оказа, че с този тип изходни вещества намерихме и други подобни реакции с хидриден пренос – при т. нар. трет-амино-ефект (вж. № 48).

28.       D. Heber, I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, The Vilsmeier reaction in the synthesis of 3-substituted [1]benzopyrano[4,3-b]pyridine-5-ones. An unusual pyridine ring closure. - J. Heterocycl. Chem. 32, 505-509 (1995).

Тук ще си призная – при едно от първите ми гостувания при проф. Хебер той спомена, че е получил странни съединения от взаимодействието на 4-хлорокумарин-3-карбалдехид последователно с реактив на Витиг, първичен амин и после в условията на Вилсмайер-Хаак. Така се образуват стабилни крайни продукти, в които N-заместителят от амина „изчезва“, но строежът им беше загадка. При едно обсъждане с проф. Кантленер на чаша бира изведнъж ни „просветна“ какво се е случило в колбата. Хипотезата се оказа вярна – ето един случай, когато благодарение на теоретичното познаване на реакционните механизми предсказахме реалния строеж на крайните съединения. Но главната заслуга си остана на Д. Хебер, който за пръв път беше провел реакцията и беше изолирал и охарактеризирал продукта. С колегата Карагьозов осъществихме останалите примерни синтези с различните N-алкилови групи, за да проследим тяхното влияние върху хетероциклизацията. Проф. Хебер беше щастлив, че довършихме докрай „неговото дело“. Получи се една добра статия в „Йот-Хет-Кем“, както проф. Хебер обича да нарича това списание.

29.       И. Иванов, Ед. Стоянов, Сн. Александрова, Върху получаването на 4‑хидрокси- и 4-амино-6-метил-2(1Н)-пиридони от 4-хидрокси-6-метил-2-пирон. - Фармация (София), 44 (2), 3-6 (1997); C. A. 128:243925w (1998).

Тук са описани опитите ни с моя докторант Едмонт Стоянов и химик-техник Снежка Александрова да подберем най-подходящи реакции и условия за получаването на изходните вещества за бъдещата дисертация на Еди. Работата по същество е повторителска, макар че има някои дребни, но съществени за нас тогава подобрения.

30.        I. C. Ivanov, E. V. Stoyanov, P. S. Denkova, V. S. Dimitrov, Synthesis of Substituted 1,2-Dihydro-2-imino-7-methyl-1,6(6H)-naphthyridin-5-ones. - Liebigs Ann. / Recueil 1997, 1977-1981. DOI: 10.1002/jlac.199719970822

Единствената ни съвместна работа с Павлета и Валентин (Валчо) от Института по органична химия. И двамата бяха великолепни колеги, истински учени, работихме много плодотворно и задружно. Няма да забравя как Павлета грижливо, чисто и педантично бе описала с молив всички десетки направени ¹Н и ¹³С ЯМР-спектри. Трябваше да докажем, че се получават имино-производни, а не настъпва прегрупировка на Димрот. Получихме голяма поредица от нови полизаместени 2‑имино-1,6-нафтиридинови производни. Химическите изследвания бяха разностранни и задълбочени. Проби бяха изпратени в САЩ за изследване на антитуберкулозна активност и за наш късмет три от тях се оказаха ин витро високоактивни. На тази работа също бих дал висока оценка.

31.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, S. V. Alexandrova, Synthesis of 5H-[1]Benzopyrano[4,3-d]pyrimidine-5-one. – C. R. Acad. Bulg. Sci. 51 (1-2), 61-62 (1998).

Това е едно кратко съобщение – впрочем единственото в „Доклади на БАН“ – за един нов път за синтез на кумарини с 3,4-кондензирани хетероцикли, като отново за изходно вещество бе използван 4-аминокумаринът. Работата бе извършена в сътрудничаство с колегата Стоян, който няколко години по-късно премина на работа в Университета на Британска Колумбия, Ванкувър (Канада).

32.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, Synthesis of some substituted 2H-pyrano[3,2-c]pyridine-2,5(6H)-diones. Reaction of their 3-acetyl derivatives with methyl 3-amino-2-butenoate. - Synth. Commun. 28 (10), 1755-1767 (1998).

Това е част от докторската дисертация на Еди Стоянов. Ръкописа ни приеха без корекции. Накрая е изразен един хипотетичен и може би донякъде спекулативен механизъм, с който обясняваме как би могла реакцията да се върне с два стадия назад до изходния 2-пиридон, тъй като неочаквано излирахме продуктите 11. Техният строеж бе доказан и чрез насрещен синтез. Експерименталната работа беше доста сложна и трудноемка.

33.       Ед. Стоянов, И. Иванов, Антитуберкулозна активност на 2-имино-1,6-нафтиридин-5-они. - Фармация (София), 44 (3-4), 3-5 (1997); C.A. 130, 320357h (1999).

Случаят е интересен. За един фармацевт като Еди беше желателно веществата му да бъдат тествани за биологична активност. Случайно по онова време получихме покана от една американска програма (TAACF program, Southern Research Institute, Birmingham, AL) да им изпратим проби от нашите новосинтезирани съединения. Те събираха проби от цял свят, за да търсят нови класове противотуберкулозни агенти. Изпратихме им по пощата около 50 проби, което по онова време не беше никак просто, искаха се специални разрешения от нашите власти. За наш късмет някои от веществата на Еди се оказаха активни. Тогава попитахме TAACF дали може да публикуваме резултатите съвместно с тях. Отговорът им силно ни впечатли, не се побираше в нашите тогавашни представи: „Веществата са си ваши, вие сте ги синтезирали, и всички техни свойства ви принадлежат. Ние само установихме, че са активни, и за нас ще бъде достатъчно, ако в публикацията само изкажете благодарност на нашата програма.“ Това беше чудо нечувано…

34.       W. Kantlehner, M. Vettel, H. Lehmann, K. Edelmann, R. Stieglitz, I. C. Ivanov, Orthoamide LI. Push-Pull-Butadiene und Heterocyclen aus CH₂-aciden Verbindungen und Orthoamiden von Alkincarbonsäuren. – J. Prakt. Chem. / Chem. Ztg. 340, 408-423 (1998).

През 1992 г. получих още два месеца стипендия на DAAD и благодарение на нея с проф. Кантленер успяхме да продължим започнатите някога изследвания върху т. нар. “push-pull”-бутадиени. Работих в Щутгартския институт, в лабораторията на д-р Петер Шпее, тогава административен директор на инсттитута. Вили Кантленер, който по щат се водеше професор във Fachhochschule Aalen, идваше от Аален обикновено един ден в седмицата и обсъждахме резултатите. Междувременно бях понатрупал вече някакъв опит с аминокумарините и успешно ги „вкарах в играта“. Така получихме някои нови хетероциклени системи 15 от типа 5-оксохромено[4,3-b]пиридин. Пиридо[2,3-d]пиримидинът 27 също бе получен от мен. В тази обширна по обем и експеримент работа са включени съществени части от дисертациите на четирима млади докторанти на проф. Кантленер. Както се вижда, публикацията се появи шест години по-късно след моята специализация.

35.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, 6-Methyl-3-nitroso-1-phenethyl-4-(phenethylamino)-2(1H)-pyridinone. - Molecules 4, M125 (1999).

През 90-те години започна да излиза една „издънка“ на онлайн списанието “Molecules”, чийто основател и издател е китайският химик Шу-Кун Лин (веднъж го поканих и той гостува на нашия факултет и на ИОХЦФ-БАН, като изнесе две лекции). Та, мотото на „издънката“, която получи името “Molbank”, беше: „Едно съединение, една статия, една страница“. Това беше добра възможност да се публикуват отделни съединения, които не могат да намерят място в по-обширни изследвания по различни причини. Ние имахме доста такива вещества, напълно охарактеризирани със спектри и анализи, и за да не отиде този труд на вятъра ги дадохме в „Молбанк“ за публикуване. По-късно мол-банката за съжаление започна да иска непосилна (за нас) публикационна такса и ние преустановихме тази практика. (Тези кратки съобщения се цитираха като сп. “Molecules”, но пред номера на страницата се поставяше буквата „М“.)

36.       S. K. Karagiosov, I. C. Ivanov, B. I. Iliev, N-{2-[(2-Oxo-2H-chromen-4-yl)amino]ethyl}acetamide. - Molecules 4, M126 (1999).

Molbank – вж. коментара след № 35.

37.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, D. Heber, General method for the preparation of substituted 2-amino-4H,5H-pyrano[4,3-b]pyran-5-ones and 2-amino-4H-pyrano[3,2-c]pyridine-5-ones. - Molecules 5, 16-29 (2000). Цитирана 46 пъти.

Една реакция, която потръгна много гладко и за късо време получихме с докторанта Еди толкова голяма поредица от нови хетероциклени съединения, че не ни стигнаха буквите от латинската азбука, за да ги номерираме. Всъщност това беше значително разширение на основата на известни от литературата отделни примери, като по този начин го подобрихме и превърнахме в общ (генерален) метод за получаване на титулните хетероциклени съединения. Част от тях бяха получени и охарактеризирани в лабораторията и института на проф. Хебер в Кийл.

38.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (R,S)-N-[(2-Oxocyclohexyl)methyl]-1-butanaminium Chloride. - Molecules 6, M215 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

39.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (R,S)-N-[(2-Oxocyclohexyl)methyl]-2-phenyl-1-ethanaminium Chloride. - Molecules 6, M216 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

40.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (+)-(1R)-N¹-{[(1R,1S)-2-Oxocyclohexyl]methyl}-1-phenyl-1-ethanaminium Chloride. - Molecules 6, M217 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

41.       B. I. Iliev, I. C. Ivanov, 4-Morpholino-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde. - Molecules 6, M218 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

42.       Willi Kantlehner, Erwin Haug, Willy Kinzy, Oliver Scherr, Ivo C. Ivanov, Die Synthese von 2-Methyl-5-phenacyl-1,3,4-thiadiazolen. - Z. Naturforsch. 59b, 366-374 (2004).

Още преди аз да се намеся в играта, В. Кантленер и Е. Хауг бяха намерили един изключително прост метод за получаване на изходните 1,3,4-тиадиазоли. В един реакционен съд се смесват алдехид, елементна (жълта) сяра и хидразин. В присъствие на триетиламин с отличен добив се изолират 2,5-диалкил-1,3,4-тиадиазолите. След като изходните бяха толкова леснодостъпни, Кантленер и сътрудници започват усилено да търсят техни синтетични приложения. Както можеше да се очаква, алкиловите групи на 2-ро и 5-то място се оказаха доста добри СН-киселини. Моята задача се състоеше в няколко многостадийни синтези, като се почне от ароматни карбоксилни киселини. Имах ужасно преживяване: Бях останал сам в лабораторията привечер, наоколо нямаше жива душа след работно време, трябваше да получа естер от хлорида на 3,4,5-триметоксибензоената киселина. Отначало реакцията вървеше кротко, добавях етиловия спирт при разбъркване на порции, имаше само леко затопляне на колбата. Тогава реших малко да ускоря нещата и долях една по-голяма доза. Уж на пръв поглед нищо не се случи, но само след няколко секунди сместа полудя, започна да ври и бълбука, мощно се отделяше газ хлороводород – изпаднах в ужас и паника! Не знаех как да укротя бурята в колбата. За допълнително охлаждане с лед нямаше време, реакционната смес за секунди започна заплашително да се катери нагоре по обратния хладник и очаквах всеки момент да изригне като вулкан. Макар и в камината, това си беше страшно, да не говорим и за голямото количество отровен газ хлородовдород, който пуфтеше нагоре от хладника като димна струя. Докато се чудех какво да правя, Господ се смили над мен и ме спаси, изведнъж реакцията започна да затихва и накрая се укроти. Явно киселинният хлорид се беше изчерпал. Толкова адреналин на куп не ми се беше случвал преди това!

43.       Lyubomir D. Raev, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Coumarin-enaminoester adducts: Structure corrections (X-ray) and some novel transformations. Synthesis of annulated tricyclic 2-pyridones. - Synlett 2004 (9), 1584-1588.

Още в докторската работа на Любо Раев се бяхме досетили, че има възможност за алтернативен строеж на кумарин-енаминоестерните адукти. Тази алтернатива предполагаше една сложна вътрешномолекулна прегрупировка на първоначалния адукт. Въз основа на наличните спектри решихме все пак, че тя е по-малко вероятна. Но една мигаща жълта светлина продължаваше да ни държи нащрек. Доста по-късно, благодарение на великолепния екс-рей анализ на Волфганг Фрай, се оказа, че – колкото и да е невероятно – тази прегрупировка е факт и недвусмислено се доказаха алтернативните структури. Това наложи незабавно да поправим заблуждението си в SynLett. Рецензиите бяха положителни. Впрочем това си остана единствената ни работа, публикувана в това престижно синтетично списание.

44.       Edmont V. Stoyanov, Ivo C. Ivanov, Convenient replacement of the hydroxy by an amino group in 4-hydroxycoumarin and 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone under microwave irradiation. - Molecules 9, 627–631 (2004). Цитирана 17 пъти.

Около 2000-ната година се забеляза едно масово увлечение по микровълновите реакции. Появиха се противоречиви обзорни статии върху теорията. Решихме, че трябва да си опитаме късмета, още повече, че имаше публикации с използване на обикновена кухненска микровълнова фурна. Купихме си една такава фурна на марката „Мулинекс“. Проблемът беше, че трябваше да се снабдим с яки дебелостенни ампули, тъй като вътрешното налягане значително се повишаваше. Изписахме си ги от „Олдрич“. Но накрая усилията ни се увенчаха с успех – дори неуспешните опити с конвенционално нагряване, но проведени в микровълновата фурна, дадоха много прилични добиви и то само за 1-2 минути.

45.       W. Kantlehner, E. Haug, J. Mezger, R. Kreß, G. Ziegler, B. Sievers, I. C. Ivanov, S. Leonhardt, Und sie geht doch! – Die Lehrbücher müssen umgeschrieben werden. Neuere Anschauungen zum Verlauf der Fries’schen Verschiebung. - Horizonte 26, 48-53 (2005).

Тази статия има по-скоро научно-популярен характер. Професор Кантленер беше много щастлив, че беше доказал възможността за успешна прегрупировка на Фрийс от изходни фенолни естери на мравчената киселина (арилформиати). За тези естери в литературата се казваше, че прегрупировката не се удава. Затова в заглавието се възкликва: „И все пак тя става! Учебниците трябва да бъдат пренаписани!“. Моята снимка и тази на Йохен Мецгер са направени в лабораторията в „мазето“ на Fachhochschule Aalen, където сме работили години наред. Кантленер е сниман в кабинета си, където имаше богата лична библиотека, вкл. целите комплекти на „Байлщайн“, „Хубен-Вайл“ и „Сайънс ъф синтезис“.

46.       I. C. Ivanov, T. N. Glasnov, D. Heber, Synthesis of 2H-chromeno[4,3-b]pyridine-2,5(1H)-diones and related heterocycles via the Erlenmeyer–Ploechl reaction. – J. Heterocycl. Chem. 42, 857–861 (2005).

При една от специализациите ми в Кийл, по време на докторантския семинар, който проф. Хебер провеждаше всяка седмица, той ни насочи вниманието към една малко позната именна реакция – азалактоновия синтез на Ерленмайер-Пльохл. Признавам, изобщо не бях чувал за нея преди това. Оказа се, че протича много гладко с ацетилглицин или с хипурова киселина. Като се върнах в София, решихме с моя нов тогава докторант Тома Гласнов да опитаме да приложим тази хетероциклизация върху получаваните по-рано от нас 4-алкиламинокумарин-3-карбалдехиди. Реакцията беше много успешна и се получиха поредица анелирани 2-пиридони, посочени в заглавието. Заслугата на проф. Хебер беше разбира се в това, че ни подсказа идеята. Написах публикацията с активното участие на Тома и беше приета без ревизии.

47.       Imran Ali Hashmi, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Willi Kantlehner, One-pot, three-component synthesis of 7H-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyridines from 2-phenacyl-[1,3,4]thiadiazole derivatives and arylmethylene-cyanoacetic acid derivatives. – Z. Naturforsch. 62b, 1298 – 1304 (2007).

Имран (Пакистан) дойде в лабораторията на В. Кантленер от Университета в Росток, където той току-що беше защитил дисертацията си при известния германски учен проф. Клаус Пезеке (Klaus Peseke). Имран трябваше да натрупа още синтетичен опит, преди да се завърне в родината си. Изходните 2-фенацилтиадиазоли, проявяващи се като добре изразени СН-киселини, бях получавал в Аален по-рано (№ 43). Неочаквано вместо производни на 2-амино-4H-пирана 6 се получиха непознатите дотогава 7H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридини 5 в резултат на присъединяване на NH от тиадиазоловия пръстен към цианогрупата на първоначалния Михаелов адукт. Тази оригинална реакция беше потвърдена благодарение на чудесния Волфганг Фрай, който доказа строежа с екс-рей анализ.

48.       Ivo C. Ivanov, Toma N. Glasnov, Ferdinand Belaj, tert-Amino effect at a coumarin and a 2-quinolone system, Synthesis of 1,2 fused 5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-ones and a 6H-benzo[h][1,6]naphthyridin-5-one. – J. Heterocycl. Chem. 45 (1), 177-180 (2008).

Това бе втората публикация на младия ми докторант Тома Гласнов, който точно по онова време (2006 г.) спечели стипендия за Университета в Грац, Австрия, и довърши работата там, като се свърза с техния специалист по рентгеноструктурен анализ Фердинанд Белай. Ние сами се бяхме досетили, въз основа на познанията върху реакционни механизми, че всъщност е станало 1,5-хидридно преместване. Но за съжаление се оказа, че т. нар. „третичен амино-ефект“ е открит доста години по-рано от известния английски химик от еврейски произход Ото Мет-Кон (Otto Meth-Cohn). Наименованието (tert-Amino effect) е дадено от него. Все пак ние бяхме горди, че открихме възможността за приложение на този метод върху примерните кумаринови и 2-хинолонови производни, получени по-рано от нас.

49.       Willi Kantlehner, Hans-Jörg Lehmann, Kai Edelmann, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Orthoamides, LXVI, Do catalysts exist for condensation reactions of orthoamide-derivatives? Applied Catalysis A, General 336 (1–2), 148–154 (2008). https://doi.org/10.1016/j.apcata.2007.08.027

Историята на тази публикация е колкото странна, толкова и смешна. Френският химик проф. Жан Сомер (Jean Sommer), занимаващ се с катализ, предстоеше да навърши 70 години и В. Кантленер имаше желание да му посвети една работа. С мое участие се разровихме из дисертациите на Лееман, Еделман и Мецгер, защитени под ръководството на Кантленер години преди това, за да потърсим материали за каталитично действие. И действително, имаше едно изследване, което показваше, че някои реакции на производните на ортоамиди с СН-киселини се ускоряват от органични естери на борната киселина. Примерите бяха малко и не дотам категорични, но в края на краищата Кантленер написа първата версия, аз я редактирах оттук-оттам и ето че се появи съвсем прилично съобщение в Applied Catalysis по случай рождения ден на проф. Сомер.

50.       Imran Ali Hashmi, Willi Kantlehner, Ivo C. Ivanov, A new simple method for the preparation of aryl formates from phenols. – Z. Naturforsch. 63b, 478–480 (2008). DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2008-0414

Тази е втората ни публикация съвместно с пакистанския колега. Методът се състои в пряко О-формилиране на феноли с помощта на триформамид N(CHO)₃, който се получава in situ и се използва по-нататък без изолиране. Получените по този начин арилформиати се влагат в прегрупировката на Фрийс (Fries), както е посочено в № 45.

(Следва продължение!)