Die Schnappdeckelfläschchenchemie

(„Химия на шишенцата със защракваща се капачка” – Google translate); Schnapp-Deckel на немски буквално значи „щрак-капаче“...  

Chemistry is Fun! 

Може да се каже, че този материал в известен смисъл е продължение на разказа ми в блога "Тука не е Германия" от декември 2015 г.:

https://ochemist.blogspot.com/2015/12/blog-post.html

Нали знаете, немците обичат да синтезират няколко неща в една дума, така и в този случай... Германските колеги използваха тези шишенца (Schnappdeckelfläschchen) еднократно, защото бяха евтини (примерно по 15-20 стотинки), но те бяха толкова изящни и искрящо чисти, че на мен ми беше съвестно да ги изхвърлям и – когато не бяха особено много мръсни – грижливо ги измивах и изсушавах за многократна употреба. В склада ги имаше в изобилие в картонени кашони. Не помня вече кой от моите колеги и приятели в Германия беше нарекъл „моята химия“ с фразата от заглавието на това четиво, но си заслужава да коментирам тази забавна „характеристика“. Първо ще кажа, че с пеницилиновите шишенца започнах да работя още от началото на моята кариера като химик, когато с професор Никола Моллов изолирахме алкалоиди от растения и обслужвахме хроматографски колони и който – след дипломирането ми – беше първият мой учител в химията, ако не броим разбира се професор Николай Мареков и професор Симеон Попов, които ми бяха ръководители на дипломната работа. Продължавам. Първоначално събирах пеницилинови шишенца от аптеките и най-вече от болниците и клиниките. В Първа градска болница имах вече някакви връзки (познанства) със сестрите и те ми събираха в кашони всички вече използвани пеницилинови шишенца и шишенца от други лекарства. Тогава бях на 25 години. Така в началото (1968-1970 г.) си осигурявах шишенца, но навикът ми да работя с такива шишенца във всеки един момент и във всяка една лаборатория се запази и до ден днешен. Това ме накара в Германия веднага да потърся възможност откъде мога да намирам пеницилинови шишенца и се оказа, че в техните складове към институтите има кашони с по 100 или даже с по 1000 чисти и чисто нови шишенца, които са прекрасни и си имат идеални щрак-капачки (запушалки) от полиетилен (вж. картинките по-долу). Така че всичките колони, които съм си правил (за хроматографски колони става дума), всичките бяха "обслужвани" с помощта на пеницилинови шишенца, в които аз си приготвях разтворите за тънкослойна хроматография (ТСХ), тъй като всички реакции, и всички колони, и всички фракции, контролирах чрез тънкослойна хроматография. Тънкослойните плаки на полиамидна основа бяха много достъпни, имаше ги в изобилие, с всякакъв вид тънкослойни адсорбенти (силикагел, алуминиев оксид) и за щастие можех да ползвам този метод без никакви ограничения. Говоря за Германия, тъй като по онова време в Германия никой от колегите, с които работех, не ползваше тънкослойна хроматография в органичния синтез, нито пък колонна хроматография. Аз често използвах ТСХ в Германия и се оказа, че тя в някои случаи е незаменима за разгадаване на продуктите на дадена реакция и тяхната чистота. Няма да забравя следния случай: правих едно просто ацетилиране на ацетамид с оцетен анхидрид, при което германските колеги смятаха, че не се получава нов продукт, тъй като изолираният краен продукт имаше почти същата точка на топене както изходното вещество: 

Diacetamide: Melting point 75.5-76.5 °C (lit.); Acetamide: Melting point 79-81 °C 

(Към студентите ми: ако бяха направили една класическа "смесена точка на топене", нямаше да тънат няколко години в заблуда!)

Поради това всички, които преди мен бяха провеждали опита за ацетилиране, са смятали веществата за едно и също, но когато ги хроматографирах (ТСХ), се оказа, че разликата между моноацетилното (ацетамид) и диацетилното производно (диацетамид) е значителна, всъщност те са хроматографски драстично различни (ацетамидът – близо до старта, а диацетамидът – доста по-нагоре към фронта). Ето схема на реакцията:

При това добивът на ацетилирането се оказа великолепен, почти количествен! По този начин, с помощта на моите навици от България, аз имах голям успех в използването на ТСХ. И така през цялото време, докато бях в Германия, моето работно място можеше да се различи по това, че на него винаги имаше от 5 до 10 и повече пеницилинови шишенца, в които си държах пробите или пък чистите вещества, които съм изолирал и/или синтезирал.

 

Това разбира се не е научно чудо, но моят опит явно се оказа полезен...

На картинките (фигурите горе) могат да се видят различните ми работни места в различните лаборатории в Германия: (отгоре-надолу) 1–работното място, лабораторията в Аален; 2–лабораторията в Кийл; 3–шишенцата от склада; 3–Schnapp-Deckel; 4–готови за употреба; 5–работното място в Аален; 6–отново в Аален, по време на проекта "Triacetamid".

В България нещата изглеждаха почти по същия начин, но още нямаше достъпни цифрови фотоапарати и затова не съм ги снимал..

Шишенцата с щракаща капачка бяха от качествено стъкло, което издържаше умерено нагряване, примерно до 200 °C. Така че бяха идеални за прекристализация на малки количества. Постигал съм прекристализации на количества 5-10 mg в някои случаи. На фигурата долу показвам пречистен 1,3-диметилтимин, получен от  N-метилпропионамид и реактива на Бредерек-Зимхен (схема 4).

Надписът върху шишенцето се нуждае от малко разяснения: "i-3/07" означава, че опитът е описан в лабораторния дневник на стр. 3 от 2007 година. По-надолу пише "Тимин, прекристализиран". Всички опити носеха означение "i" (първата буква от името ми), защото главното латинско "I" можеше да се сбърка с единицата "1" или с латинската буква "ел"= "l". 

Този оригинален и неочакван синтез на диметилтимин е описан в следната статия:

Willi Kantlehner, Jochen Mezger und Ivo C. Ivanov, Orthoamide und Iminiumsalze, LXXXVII [1]. Eine neue, einfache Synthese für 1,3-Dimethylthymin.
Z. Naturforsch. 2014, 69b, 519 – 524 / DOI: 10.5560/ZNB.2014-4053

Забележка. Акад. Юхновски ме попита: "Как е възможно? Да не искаш да кажеш, че за германската химия ТСХ е била непознат метод за контрол?" Отговарям: Разбира се, че ТСХ се изучава в университетите, наред с другите хроматографски методи, но в колективите в гр. Щутгарт и в гр. Аален, в които работех, по традиция използваха главно класическата дестилация във висок вакуум (10 на –3 Torr) за разработване на реакционните смеси и нямаха навика да контролират реакциите чрез ТСХ. Една от причините беше, че често реакционните продукти се разпадат върху адсорбента. В колектива на Университета в гр. Кийл, Фармацевтичния институт, напротив, ТСХ беше обичаен лабораторен метод.

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Трета част)

        (Втора част, от № 26 до № 50 – вж. https://ochemist.blogspot.com/2018/01/blog-post.html от 22 януари 2018)

(Първа част, от № 1 до № 25 – вж. http://ochemist.blogspot.bg/2017/06/blog-post.html от 18 юни 2017)


51.       Ivo C. Ivanov, Toma N. Glasnov, F. Belaj: tert-Amino effect at a coumarin and a 2-quinolone system: Synthesis of 1,2 fused 5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-ones and a 6H-benzo[h][1,6]naphthyridin-5-one. - J. Heterocyclic Chem. 2008, 45, 177-180.

Когато установихме строежа на продуктите и си обяснихме механизма на тази доста екзотична циклизация, мислехме, че сме открили нова реакция с хидриден преход. Но след подробната литературна справка се оказа, че големите британски химици Otto Meth-Cohn и Hans Suschitzky първи са открили този тип реакции доста години преди нас. Те са ѝ дали и името: „трет-амино-ефект“. Съжалихме с моя млад тогава колега Тома Гласнов, редовен докторант в нашата лаборатория, че не сме се родили около 40 години по-рано… Въпреки това бяхме щастливи, че на нас се падна честта да намерим тази реакция при производни на кумарина и 2-хинолона. Колегата Фердинанд Белай е неорганик от Университета в Грац (Австрия) и благодарение на него се сдобихме с чудесен рентгеноструктурен анализ и така недвусмислено потвърдихме структурите на сложните тетрациклични крайни продукти.

Otto Meth-Cohn

52.       Toma N. Glasnov, Ivo C. Ivanov, A convenient approach to the synthesis of dialkyl 5-oxo-1,2-dihydro-5H-chromeno[4,3-b]pyridine-2,3-dicarboxylates. - Synth. Commun. 38, 1579–1588 (2008).

Тази работа е изцяло заслуга на Томето (Тома Гласнов). Той даде идеята въз основа на аналогични намерени от него реакции в литературата, а изходните 4-аминокумарин-3-карбалдехиди бяхме използвали многократно по-рано в други изследвания. Синтетичните експерименти бяха проведени от Тома, строежа на продуктите доказахме заедно чраз спектрални методи. Работата бе приета за печат без поправки.

53.       W. Kantlehner, J. Mezger, R. Kreß, H. Hartmann, T. Moschnya, I. Tiritiris, B. Iliev, O. Scherr, G. Ziegler, B. Souley, W. Frey, I. C. Ivanov, M. G. Bogdanov, U. Jäger, G. Dospil, T. Viefhaus, Orthoamide, LXIX. Beiträge zur Synthese N,N,N',N',N",N"-peralkylierter Guanidine und N,N,N',N',N",N"-persubstituierter Guanidiniumsalze. - Z. Naturforsch. 2010, 65b, 873–906.

Тази огромна по обем публикация (33 стр.) обобщава резултатите от най-малко десетгодишна синтетична работа в групата на проф. Кантленер (водещ изследовател) върху синтеза на персубституирани гунидини и гуанидиниеви соли. Разбира се в нея през различни периоди взеха участие голям брой изследователи (всичко 16 химици). Познавам лично почти всички. Между авторите сме и трима българи: Илиев (Боян), Богданов (Милен) и аз, които през различните години сме били на по-дългосрочна специализация при проф. Кантленер. Голяма част от получените соли бяха синтезирани, за да се изпитат като нов клас йонни течности. Йоанис Тиритирис (Гърция) е специалистът по рентгеноструктурен анализ.

54.       Willi Kantlehner, Ivo C. Ivanov, Ioannis Tiritiris, Orthoamides and Iminium Salts, LXXV. Contribution to the Formation of 2-Formyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine and the Isomeric 1,1-Dimethyl-3-dimethylamino-methylene-urea - Z. Naturforsch. 2012, 67b, 331–336.

Тази работа е интересна. Загадката се състоеше в това да се докаже кой от двата изомерни продукта 1 или 2 се образува при N-формилиране на 1,1,3,3-тетраметилгуанидин. Беше технически сложно да се проведе кристалографския анализ на единия от продуктите, 1,1-диметил-3-диметил­аминометилен-карбамид (2), поради доста ниската му точка на топене и опасността да се наруши формата на кристалите. Но Йоанис се справи отлично. За обяснение на механизма трябва да се приеме 1,3-хидридно преместване. За мен работата има съществена теоретична стойност.

55.       Ivo C. Ivanov, Violina T. Angelova, Nikolay Vassilev, Ioannis Tiritiris, Boyan Iliev, Synthesis of 4-Aminocoumarin Derivatives with N-Substituents Containing Hydroxy or Amino Groups - Z. Naturforsch. 2013, 68b, 1031–1040.
DOI, 10.5560/ZNB.2013-3102.

Тази публикация се роди благодарение на дипломната работа на нашия млад тогава колега Боян (Илиев). Трябваше само малко да я доработим с Виолина (Ангелова), да я преведем на английски и да я изгладим (!?), каквото и да означава това… Николай (Василев), освен че е наш приятел, е и човекът, на когото дължим многобройните ¹Н и ¹³С ядреномагнитни спектри. Йоанис (Тиритирис) тогава работеше в Германия и ни снабди с рентгеноструктурни доказателства. Обсъждат се възможните E/Z изомеризации. Публикацията намери умерен отзвук в литературата – шест цитирания за шест години. Интересен факт е, че при реакцията с етилендиамин в присъствие на ледена оцетна киселина, противно на очакванията, се образува главно един N-моноацетилиран продукт 9b с добър добив!

56.       Ivo C. Ivanov, Violina T. Angelova, Ioannis Tiritiris, Toma Glasnov, Unexpected Synthesis of a 5H-chromeno[3,4-c]pyridine Derivative from 4-Chlorocoumarin-3-carbaldehyde and Malononitrile - J. Heterocyclic Chem. 2014, 51, 1031-1035.
DOI, 10.1002/jhet.2103.

Това изследване започна в рамките на докторантурата на Тома (Гласнов) и завърши със съдействието на Виолина (Ангелова). Нямаше да се справим без рентгеноструктурния анализ (Тиритирис), защото се оказа, че полученият кристален продукт всъщност е сол – пиперидиниева или азепаниева! Като се разгледа строежът на аниона, става ясно защо тази сол е толкова стабилна – чудесна стабилизация заради делокализация на отрицателния заряд (вж. 2а-I и 2a-II). По всичко изглежда, че това е и движещата сила за протичане на хетероциклизацията! (2 цитата, 289 прочета)

57.       Willi Kantlehner, Georg Ziegler, Oliver Scherr, Michael Csiesielski, Alain Goeppert, Markus Wezstein, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Sylvia Leonhardt, Orthoamide und Iminiumsalze, LXXXIV. Die Synthese von starken Formylierungsmitteln im präparativen Großmaßstab, Tris(dichlormethyl)amin - Z. Naturforsch. 2014, 69b, 525 – 532.
DOI, 10.5560/ZNB.2014-3270.

Аз работих главно върху реакцията на уротропин и параформалдехид с тетрахлоросилан (вж. Схема 6). Изпробвах различни условия, температури, разтворители. За добър добив температурата трябваше да се постигне в рамките на 90-100  °C, но това беше трудно, понеже тетрахлоросиланът кипи ниско (57 °C) и температурата остава по-ниска от желаната. След моите опити е бил постигнат успех чрез използване на етилтрихлоросилан, който кипи при 99 °C, и тогава са били постигнати добри добиви на трис(хлорометил)амин (Схема 7). Последното вещество е използвано като формилиращ реагент.

58.       Willi Kantlehner, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Orthoamide und Iminiumsalze, LXXXVII. Eine neue, einfache Synthese für 1,3-Dimethylthymin - Z. Naturforsch. 2014, 69b, 519 – 524.
DOI, 10.5560/ZNB.2014-4053.

При поредното ми гостуване в лабораторията Кантленер ме помоли да се заема с една реакция, успешно проведена по-рано от Йохен (Мецгер), и да опитам да подобря условията и респективно добива (2009-2010 г., вече пенсионер). Не получих възпроизводими резултати. Опитах алтернативен синтез от едно производно на карбамида (9) с реактива на Бредерек-Зимхен (Схема 6), но и там резулататите не бяха много обнадеждаващи. Обърнах се към Йохен с въпроса „Ти как по-точно проведе реакцията?“, на което той доста ясно ми отговори: „Вие сте професор, вие знаете…“ В края на краищата предложих моите резултати на Кантленер и той ги обобщи в тази публикация. Моят подход през карбамида послужи за частично обяснение на механизма на циклизацията до 1,3-диметилтимин 7а (Схема 7).

59.       Violina T. Angelova, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Nikolay Vassilev, Toma N. Glasnov, One-pot synthesis of a chromeno[4,3,2-de]-1,6-naphthyridine derivative from 4-chlorocoumarin-3-carbaldehyde - Bulg. Chem. Commun. (Special Issue A)  2014, 46, 53–58.

При някои от експериментите с малондинитрил беше изолирана една пиперидиниева сол на ново тетрациклично производно 5a вместо очаквания продукт на "трет-амино ефект" (вж. № 51) при взаимодействие на 4-хлорокумарин-3-карбалдехид с малононитрил в присъствие на пиперидин. Молекулният строеж на пиперидиниевата сол и на съответната Н-форма е охарактеризиран чрез спектрални методи (IR, NMR, MS) и елементен анализ. Беше непосилно да определим структурата на това сложно съединение, ако не беше великолепният рентгеноструктурен анализ на д-р Волфганг Фрай. Всъщност негова е основната заслуга за появата на тази статия. Интересно е да отбележа, че първоначално редакцията на Bulg. Chem. Commun. отхвърли ръкописа ни с измислени от рецензента безпочвени аргументи, на които аз ядно отвърнах, опровергавайки ги, и тогава работата беше приета. Това беше странна реакция от страна на списанието, в което често се приемаха за печат ръкописи със съмнително качество, а нашата статия имаше висока приносна и доказателствена стойност, включително рентгеноструктурен анализ, и беше добре написана. Подозирам, че рецензента, чието име не зная, е някой от моите странни врагове, безпомощни в научно отношение.

60.       Lyubomir D. Raev, Ivo C. Ivanov, Henri A. Astroug, Wolfgang Frey, Silvia G. Agontseva, Synthesis of some 6-alkylureido-4-aryl-2(1H)-pyridones, further transformations and pharmacological activity. - Z. Naturforsch. 2015, 70b.
DOI 10.1515/ZNB-2015-0066

Това е една изстрадана работа. Експериментално беше приключена още през 90-те години на миналия век, част от ¹H-NMR и ¹³C-NMR спектрите бяха заснети  в Ню Йорк със съдействието на д-р Мария Спасова, наша колежка и приятелка, през 1995 г. Междувременно беше доказано, че получаващите се първоначално кумарин-енаминоестерни адукти търпят вътрешномолекулна прегрупировка (вж. № 43). Така се стигна до убеждението, че получените уреиди са всъщност производни на прегрупираните 2-пиридони. В експериментите участва нашата чудесна и умна дипломантка Силвия, чиято дипломна работа почти имаше качества на докторска дисертация. Фармакологията е дело на нашия приятел и колега Хенри, един от малкото фармацевти, успешно ориентирали се към фармакологията. И разбира се без неоценимата помощ на Волфганг Фрай тази публикация нямаше да е толкова съвършена.

61.       Ivo C. Ivanov, A Centenary of the Birth of Professor Christo Ivanov. – Chemistry, Bulgarian Journal of Science Education 2016, 25 (2), 230-266. (PDF file)

На 3 май 2016 г. се навършиха 100 години от рождението на нашия баща, Христо Иванов. Това беше достатъчен повод да хвърлим светлина върху живота и делото му. Със съдействието на сестра ми щателно проучихме и систематизирахме семейните архиви, така подбрах най-ценото и най-важното от неговия достоен живот. В същата публикация изброих всичките негови публикации с претенция за пълна библиография.

62.       Lyubomir D. Raev, Ivo C. Ivanov, Silvia G. Agontseva: Addition of some 6-amino-4-aryl-2(1H)-pyridones to phenylisocyanate and related reactions. - Z. Naturforsch. 2019, 74b (2).
Published Online: 2019-01-26 | DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2018-0184

Това е втората чисто синтетична публикация, която включва друга част от дипломната работа на Силвия (вж. № 60). Наложи се за реакциите с фенилизоцианат да напишем отделен труд, тъй като имаше доста разлики спрямо поведението на алкилизоцианатите. Работата е с посвещение на проф. Вили Кантленер, виден германски химик и наш приятел, по случай 75-та му годишнина. Публикувана бе през настоящата 2019 година, т. е. десет години след моето пенсиониране.

63.       Willi Kantlehner, Georg Ziegler, Jochen Mezger, Jean Sommer, Benoit Louis, Björn Sievers, Ivo C. Ivanov, Xavier Samain, Silvia Leonhardt, Wolfgang Frey: Zur Formylierung von Hydroxy- und Alkoxyaromaten mit Ameisensäure - Z. Naturforsch. 2019, 74b.
Published Online: 2019-09-28 | DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2019-0076.

По време на една от моите специализации при проф. Кантленер се посветих изцяло на неговата идея да провеждаме формилиране на ароматни хидрокси- и алкокси-съединения не чрез формилиращи реагенти, както обичайно, а директно с мравчена киселина и катализатор като например борен хлорид (BCl₃). Идеята се оказа плодотворна и резулттите от нея бяха обобщени от водещия изследвател (ръководителя на проекта) доста години по-късно в посочената публикация, която се появи наскоро. Тук накратко ще разкажа една страшна история с хеппи енд. От фризера извадихме бутилка от 2.5 л, пълна с разтвор на BCl₃ в дихлоретан, охладена при –20 °C, и я оставихме на перваза пред прозореца докато ни потрябва. След известно време обаче се чу звук „цък!“ и разтворът плъзна надолу към пода на лабораторията. За които не знаят, ще припомня, че BCl₃ е силнотоксичен тежък газ, образува мъгла от солна киселина на въздуха (беше топъл сезон). Количеството огромно, положението неспасяемо! Веднага бързо напуснахме лабораторията и евакуирахме близките студентски лаборатории, съобщихме на всички наоколо какво се е случило. Отворихме всички възможни прозорци и се оттеглихме към кафетерията. Беше сутринта към 10. Едва 4-5 часа по-късно беше възможно да се завърнем. Аз разбрах причината, когато забелязах, че просто дъното на бутилката се беше отчупило с гладък ръб – при затоплянето до стайна температура разтворът се беше разширил, създало се голямо вътрешно налягане, и тъй като бутилкага е била пълна до самия горен ръб и плътно затворена с винтова капачка, стъклото не беше издържало!...

64.    Nikolay G. Vassilev and Ivo C. Ivanov, A Small Change in Structure, a Big Change in Flexibility, Molecules 2023, 28, 8004. Published Online: 8 December 2023 | DOI: https://doi.org/10.3390/molecules28248004

(Допълнение 17 април 2025 г.):

Това, може да се каже, е "изтърсакът" в моята научна кариера. Съединението 2 {3-[(E)-(диметиламино)метилен)-1,1-диметилкарбамид, англ. 3-[(E)-(dimethylamino)methylene]-1,1-dimethylurea} беше синтезирано в Германия много години преди това (2010 г.) и публикувано в
Z. Naturforsch. 67b, 331, още през 2012 г. Тогава, при спектралното охарактеризиране на това съединение с любопитен строеж (в тази първа публикация то фигурира под № 2) забелязах, че то има странно поведение в динамиката на неговата молекула. Работата е там, че двете диметиламиногрупи дават само два сигнала в протонния ЯМР-спектър, което автоматически означава, че всяка от тях дава по един сигнал за 6 протона, т. е. диметиламиногрупите се въртят свободно около връзките С–N. Предоставих проба от това нискотопимо кристално вещество (т.т. 54 – 55 °C) на моя уважаван колега и приятел проф. д-р Николай Василев, експерт по ЯМР спектри. Неговите изследвания с вариране на температурата доведоха до интересен резултат: едва при охлаждане до –10 °C метиловите сигнали се разделят в четири отделни сигнала за по 3 протона всеки. Беше определена и ротационната бариера (активиращата енергия) на това въртене.

Изследваното съединение 2 – очаквано – е една push-pull молекулна система, за която могат да се ннапишат няколко резонансни структури (вж. горе). От тях може да се заключи, че има съществена делокализация на р- и π-електроните от енамино връзките N–C–N и те имат частично двоен характер.

 

(22 април 2025):

Пропуснах да подчертая, че за сравнение на поведението на изследваното съединение 2 бяха проведени аналогични пресмятания и използвани литературни сведения за един въглероден аналог на съединение 2, в който единият азотен атом (означен с № 4 на горната схема) е заменен с метинова група =СН–. При това, както лесно може да се забележи, два от р-електроните, които участват в спрегнатата система на 2, липсват, и това съществено променя динамиката на молекулата. Ето защо работата бе озаглавена (в превод на български!) "Малка промяна в структурата – голяма промяна в гъвкавостта" и бе посветена на проф. Вили Кантленер (Германия), под чието ръководство бе синтезирано въпросното съединение 2.