неделя, 18 юни 2017 г.

ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Част първа)

Списък на моите научни публикации в хронологичен ред с кратки спомени и коментари около тяхното създаване. Ще бъдат своевременно допълвани и актуализирани.

1.           N. Tyutyulkov, I. Ivanov, MO-LCAO Study of amino derivatives of polyenes. – C.R. Acad. Bulg. Sci. 20 (2), 101 (1967).
Това е първата ми публикация – в Доклади на БАН. Работихме през 1964-1966 г. като студенти-кръ­жочници с моя колега и приятел Григор Михайлов (по-късно доцент в УАСГ) при проф. Николай Тютюлков, който беше първият квантов химик у нас. Бяхме още във втори-трети курс, Тютюлков ни четеше курса по „Строеж на веществото“. Работехме доста примитивно – от днешна гледна точка – защото имаше само една голяма аналогова изчислителна машина „Минск-2“ във Физикоматемати­ческия факултет и беше доста трудно да се вредим с компютърно време. „Минск-2“ се използваше в денонощен режим. Затова много от итерациите за намиране на минимума в енергията на молекулите смятахме на ръка със сметачна линийка или калкулатор. Програмирането на Минска се извършваше с помощта на перфоленти или перфокарти. Тогава изобщо не предполагах, че много години по-късно ще започна синтетична изследователска работа точно върху енамините.
2.           N. M. Mollov, I. C. Ivanov, Leontiformine, a new 3-piperidyl-(2)-quinolizidine from Leontice leontopetalum L. - Tetrahedron 26, 3805 (1970).
След като завърших химия в Софийския университет (1968), като бивш кръжочник на проф. Николай Мареков в секция „Природни вещества“ получих покана от проф. Никола Моллов да постъпя на работа като химик в неговата научна група (тогава групата включваше Х. Дучевска, Б. Пюскюлев и В. Ст. Георгиев). Групата на проф. Моллов, първият „голям доктор“ на химическите науки в България, се занимаваше с изолиране и установяване на строежа на алкалоиди. 
Leontiformine

С тази публикация в „Тетрахедрън“ съобщихме за изолирането и строежа на новия алкалоид „леонтиформин“, доказан и чрез частичен лабораторен синтез. Наименованието му беше предложено от проф. Моллов – произлиза от „Леонтице“ и „N-формилна група“, която се съдържа в молекулата. Този алкалоид е едно от добрите ми постижения като химик. Една любопитна подробност: беше изолиран като почти безцветно вискозно масло (хроматографски едно петно), но докато чакахме коректурите няколко месеца, се оказа, че маслото е изкристали­зирало и то с доста рязка точка на топене.
3.           N. M. Mollov, I. C. Ivanov, V. St. Georgiev, P. P. Panov, N. Kotsev, Phytochemical investigation of the flowers of Thalictrum rugosum. - Planta Medica 19 (1), 10 (1970).
Тази работа е резултат от съвместната ни лабораторна работа с Васко (V. St. Georgiev), от когото съм научил много неща в началото на кариерата си. Помня, че се наложи да обработвам с йод и червен фосфор една сложна смес от висши мастни алкохоли от цветовете, за да ги превърна в алкани. По-нататък те вече можеха да се подложат на идентифициране чрез газова громатография, в което голяма помощ ни оказа Николай Коцев. Панчо Панов беше нашият ботаник (БАН).
4.           S. L. Spassov, N. M. Mollov, I. C. Ivanov, Rotational barrier of the formyl group in leontiformine. - Z. Naturforsch. 26b (4), 373 (1971).
Стефан Спасов (по-късно професор), който ме запали да направя първите си стъпки в спектроскопи­ята на ЯМР и комуто дължа много, реши тогава, че ще бъде интересно да се пресметне бариерата на затруднено въртене на формилната група около връзката CN в молекулата на току-що открития алкалоид.
5.           N. Mollov, I. H. Ivanov, P. P. Panov, Alkaloids of representatives of the family Leguminosae, common in Bulgaria. - C.R. Acad. Bulg. Sci. 24 (12), 1657 (1971).
Това е продължение на изследванията върху алкалоидното съдържание на няколко български растения от това семейство. Спомням си само, че беше много трудоемко изследване, съврзано с много колонна и тънкослойна хроматография...
6.           S. S. Popov, I. C. Ivanov, P. P. Panov, On iridoids of Erythrea centaurium Pers. –
Dokl. Bolg. Akad. Nauk 25 (9), 1225 (1972).
В тази публикация са събрани постиженията от дипломната ми работа (защитена през 1968 г.), разработена под ръководството на Симеон Попов (по-късно професор) и проф. Николай Мареков, който отказа да бъде включен като съавтор. Работата бе изцяло написана на английски и изпратена за публикуване от Симеон въз основа на дипломната ми работа. Много години по-късно се оказа, че синът му е мой студент и го изпитвах по органична, беше много добър, но въпреки желанието ми, Иво Попов не успя да изкара отлична оценка, писах му петица. Симо никога не повдигна тази тема пред мен.
7.           D. K. Dantchev, I. C. Ivanov, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins; I. Synthese einiger N-substituierter trans-2-Amino-3-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro­naphthaline. - Arch. Pharm. (Weinheim) 307, 596 (1974).
DOI: 10.1002/ardp.19743070804
От 1970 г. преминах на работа като асистент във Фармацевтичния факултет и започнах изследова­телска работа под ръководството на проф. Дамян Данчев. Той ми възложи да синтезирам по-големи количества от едно отдавна известно трициклично съединение с тривиалното име „нафталанмор­фолин“. В хода на този многостадиен синтез ми направи впечатление, че този тип вещества включ­ват фармакофорния фрагмент 2‑фенил­етиламин, срещащ се в голям брой природни и синтетични биологичноактивни вещества. Така ми се представи възможността да синтезирам поредица нови заместени 2‑аминотетра­лини чрез отваряне на оксирановия пръстен на 2,3-епокси­тетралин с разнообразни амини, вкл. с аминокиселини. Това разбира се наложи да получаваме значителни количества от изходния 1,4-дихидронафталин чрез редукция на нафталин с метален натрий и етилов алкохол.
8.           (a) Д. Данчев, И. Хр. Иванов, Производни на 2-аминотетралина с хипотензив­но действие. - Фармация (София) 25 (2), 7 (1975).
(b) I. C. Ivanov, G. R. Troanska, K. S. Christova, D. K. Dantchev, P. B. Sulay, R. P. Waltchanova, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins; III. Synthese einiger N'-substituierter N-(trans-3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-pipera­zine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 925 (1977).
DOI: 10.1002/ardp.19773101110
Темата за 2-аминотетралините се поде по-нататък и от други колеги от катедрата. Конституцията на получаваните производни се усложняваше все повече и повече. Бяха получени например някои манихови бази на 2-пиперазино-3-хидрокситетралина, някои от които (например с шифър „Р-11“)
Р-11
показаха изразено антихипертензивно действие и бяха много години обект на изследванията на фармаколозите от екипа на проф. Душка Станева. Радостина Вълчанова беше моя дипломантка, по-късно преподава­тел във Ветеринарномедицинския факултет в Стара Загора. Публикацията в сп. Фармация излезе в мое отсъствие (бях в Германия 1974-1975 г.), не е писана от мен, отвратителен печат и е изпъстрена с ужасяващи греш­ки, при това, доколкото знам, не е имало преглед на коректури преди отпечатва­нето. Затова се наложи частично да я пре-публикуваме (на немски език), но в по-разширен и по-безгрешен вид. Редакцията на Arch. Pharm. прие аргументите ни и все пак се съгласи да публикува повторно някои (почти неразбираеми) данни от българското списание.
9.           I. C. Ivanov, D. K. Dantchev, P. B. Sulay, Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro­naphthalins, IV: Synthese und Konfiguration der diaste­reomeren 2,3,4a,5,10,10a-Hexahydro-4H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazine ("Naphtha­lanmorpholine"). - Chem. Ber. 111, 1164 (1978). DOI: 10.1002/cber.19781110334
Както вече споменах по-горе, известно време работихме върху синтеза на т. нар. „нафталанмор­фоли­н“ (тривиално име, дадено от Ludwig Knorr). В един момент осъзнах, че това съединение би трябвало да има съответен диастереомер. В литературата нямаше данни по този въпрос. Най-напред доказахме по синтетичен път, че известният от миналото стереоизомер има транс-конфигу­рация. После, след доста лутания, премеждия и експерименти, успяхме да синтезираме съответния цис-изомер, макар и по един доста сложен начин. Задачата, трудна сама по себе си, бе решена само чрез химични превръщания, без намесата на ЯМР. Това си остана първата и последната моя стереохи­мична работа. Тя бе тема на диплом­ната работа (защитена през 1973 г.) на магистър-фармацевта Пирошка Сулай, която по-късно стана асистент по органична химия във Фармацевтичния факултет. Статията бе написана от мен и преве­дена на немски от Х. Дучевска.
10.       W. Kantlehner, I. C. Ivanov, W. W. Mergen, H. Bredereck, Orthoamide, XXXIV. Synthesen mit Vinylidendiaminen. - Liebigs Ann. Chem. 1980, 372.
DOI: 10.1002/jlac.198019800305
Специализацията ми в Университета на гр. Щутгарт приключи през ноември 1975 г. Написах под­робен обобщен „берихт“ и го изпратих на проф. Кантленер. Той обаче изчака и младият ни колега Валтер Мерген да довърши докторската си дисертация, за да включи и нея в общата публика­ция. Световно известният проф. Хелмут Бредерек (1904 – 1981) през 1975 г. беше вече пенсионер, но все още четеше лекциите по органична химия (https://de.wikipedia.org/wiki/Hellmut_Bredereck). Отвре­ме-навреме, примерно веднъж на два месеца, ходех при него, за да го осведомявам за хода на моята специализа­ция. Проф. Бредерек беше изключителна личност, много приветлив и много приятелски настроен спрямо всички. По коридорите на института не само отговаряше любезно на поздрава ми, но и винаги намираше начин да обмени няколко думи с мен. Дори съм бил на гости у дома му в Щутгарт на Цепелинщрасе (беше поканил всичките си сътрудници на рожден ден). Спомням си следната случка много ясно: бях сам в лабораторията на 5-ия етаж в Института и си меслех как мога да използвам наскоро полученото от мен съединение 32а. На лист хартия скицирах разни варианти и в един момент си дадох сметка, че то самото би трябвало да се циклизира до 2-пиридон с отделя­не на диметиламин. Само след 15-20 мин. пиридонът вече беше получен и прекристализиран – съединение 33! Строежът разбира се бе доказан на следващия ден – ИЧ, ЯМР спектри и елементен анализ.
11.       D. K. Dantchev, I. C. Ivanov, A new route to substituted pyridines. - Synthesis 1981 (3), 227.
Това е първата ми публикация от поредицата синтези с енаминоестери след завръщането ми от Герма­ния и след като се преориентирах в това ново направление, а изследванията в реда на 2‑аминотет­ралините бяха преустановени. Смяната на тематиката беше инспирирана от опита, който натрупах от специализацията в Германия. Енамините ми станаха особено интересни и любими. Бях много щастлив, когато се оказа, че след колонна хроматография течният масловиден дихидропири­динов продукт беше достатъчно чист за елементен анализ. Интересното при този нов пиридинов синтез бе елиминира­нето на етилацетат, съпровождащо ароматизацията до пиридинов пръстен. Това е първата ми работа в Synthesis. Образуването на страничния продукт 5 беше възложено като изпитна задача за докторан­ти при гостуването ми при проф. Дейвид Лайтнер в Университета на Невада в гр. Рино (САЩ, 1995 г.).
12.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, Selbstkondensation des 3-Amino-3-ethoxypropensäure-ethylesters und verwandte Reaktionen. - Liebigs Ann.Chem. 1983, 753.
Енаминоестерът, посочен в заглавието, бе сравнително леснодостъпен от етилциано­ацетат. Случайно установихме, че след продължителен престой при обикновена температура базич­ната форма на естера (помня, че миришеше приятно) постепенно потъмняваше до тъмнокафяво-червеникав цвят, тук-там се появяваха кристалчета. Тънкослойната хроматография показа една върволица от петна, различни от изходния естер. Изпробвахме различни условия за ускоряване на тази автокондензация, подложихме получената смес на колонна хроматография и успяхме да изолираме няколко чисти хетероциклени продукта. Най-ефективен катализатор се оказа трифлуор­оцетната киселина. Интересен е фактът, че бяхме вече изпратили ръкописа за публикуване, когато изненадващо установихме, че сме се заблудили – две нови вещества, които смятахме за идентични, т. е. с еднакви Rf-стойности и с почти еднакви точки на топене, даваха различни ИЧ спектри. Смесената т. т. също потвърди, че са различни. Изтег­лихме ръкописа от редакцията, доработихме изследването и тогава отново изпратихме статията. Беше приета за печат без особени проблеми.
13.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, L. D. Raev, Synthesis of Some New Polysubstituted Pyridines and Pyrimidines. - Nucleic Acids Symposium Series No. 14, IRL Press, Oxford, 1984, 67.
Тази статия всъщност е резюме на устния доклад, представен на симпозиума в Прага (1984 г.). В него за пръв път съобщихме реакцията с фенилизоцианат до 6-амино-3-фенилурацил, която се оказа, че е първият пряк метод за синтез на 3-заместени 6-аминоурацили, от които по-нататък биха се получили 1-заместени ксантини. Докладвахме и автокондензацията. Тук бе първоначално публикувана реакцията на енаминоестера до полизаместен индол по реакцията на Неницеску.
13.       И. Иванов, Л. Раев, П. Сулай, Някои нови свойства на етил-3-амино-3-етоксипропеноат и етил-3,3-диаминопропеноат. - Фармация (София) 34 (1), 14 (1984).
Не се гордея с тази публикация! Защото реакциите са интересни, получиха се множество уникални продукти с възможни приложения в синтеза, но… в българското сп. Фармация излезе на български език и на отвратителен печат и лошо качество, с купища грешки, разкривени формули, лоша хартия (изда­телство „Медицина и физкултура“ – къде е физкултурата, къде е хетероциклената химия!?). При това не даваха коректури. Години по-късно ми се удаде възможност отчасти „да измия срама от челото“, превеждайки части от тази работа на английски и предоставяйки ги на моя колега проф. Вили Кантленер, когато той пишеше обзорите в областта на кетен-O,N-ацеталите и кетенамина­лите за поредицата Science of Synthesis (съкр. SOS) и така тази ужасна публикация получи множес­тво цити­рания в авторитентото продължение на Houben-Weylв разделите 24.2.9 Product Subclass 9: 1‑Nitrogen-Functionalized 1-(Organooxy)alk-1-enes (Ketene O,N-Acetals) и 24.2.17.1 Alk-1-ene-1,1-diamines (автор W. Kantlehner).
14.       I. C. Ivanov, P. B. Sulay, D. K. Dantchev, Massenspektrometrie einiger substituier­ter a-Ethoxy-Pyridine und -Pyrimidine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 317 (10), 873 (1984).
Бяхме забелязали някои типични фрагментации на съединенията от заглавието, които позволяват въз основа на мас-спектрите да се доказва строежът на аналогични съединения. Дадено е предпи­санието за синтез на Неницеску до заместен индол от изходния енаминоестер.
15.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Addition of Some Enamino Esters to 3-Substituted Coumarins. - Synth. Commun. 16 (13), 1679-1691 (1986).
Това е първото от поредицата съобщения, съвместно с Л. Раев, за използването на 3-заместени с електронокцепторни заместители кумарини като михаелови акцептори. Доста години по-късно (вж. № 44) някои от структурите на т. нар. кумарин-енаминоестерни адукти бяха коригирани, благодаре­ние на рентгеноструктурния анализ. По същата тематика са още публикациите № 17, 26 и 44.
16.       (а) P. B. Sulay, I. C. Ivanov, D. K. Dantchev, Poster presentation at the 5th FECHEM conference on heterocycles in bioorganic chemistry at Bechyne castle, Czechoslovakia, Czechoslovak Chemical Society, May 30 - June 4, 1988.

(б) P. B. Sulay, I. C. Ivanov, Reaction of Ethyl 3,3-Diaminopropenoate with Isocyanates and Isothiocyanates. -
Liebigs Ann. Chem. 1987, 1101.
DOI: 10.1002/jlac.198719870879
Реакциите на различни енамини с изоцианати и изотиоцианати са широко изследвани преди нас. С един предварителен постер на Петата конференция на FECHEM върху хетероциклите в биоорга­ничната химия (1988 г.), която се проведе в замъка Бехине (Чехословакия), съобщихме нашия нов метод за синтез на 3-монозаместени 6-аминоурацили и 1-заместени ксантини. Постерът привлече вниманието на известния германски химик проф. Волфганг Пфлайдерер от Университета в гр. Констанц, автор на първите синтези на този клас хетероциклени съединения. Разговаряхме с него около половин час около реакциите от постера. Оказа се също, че имаме общи познати от Универ­ситета в Щутгарт, където той беше работил по-рано. Чрез познатия метод на Траубе получаващите се 6-амино-3-алкил(или арил)урацили могат да се превърнат в 1-алкил(или арил)-ксантини.
17.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Chemical Transformations of Some Coumarin-Enaminoester Adducts. - Liebigs Ann. Chem. 1987, 1107.
Оказа се, че кумарин-енаминоестерните адукти лесно търпят по-нататъшни превръщания. При някои от тях се образуват нови хетероциклени продукти. Част от структурите бяха по-късно коригирани с помощта на рентгеноструктурен анализ (№ 44).
18.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, P. B. Sulay, One-flask Pyridylethylation of Amines by 2-(2-Pyridyl)-ethanol. - Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 181 (1989).
Задачата беше да разработим синтез на известния препарат бетахистин за лечение на вертиго и други вести­буларни нарушения. Трябваше да се приложи пиридилетилиране на метиламин. Уста­новихме, че реакцията може да се проведе „в един кюп“, ако се използва ледена оцетна киселина като разтворител. Спестяваше се много време и работа по изолиране и пречистване на междинния 2-винилпиридин. Методът не беше описан по-рано. Получихме няколко познати продукта. Лекарст­веният препарат беше под формата на сол – хидрохлорид, силно хигроскопично вещество. Преда­дохме няколко килограма за таблетиране, но там не го бяха съхранявали при защита от влага и препаратът се беше частично разпаднал. Но въпреки това беше таблетиран и пуснат по аптеките…
19.       L. D. Raev, I. C. Ivanov, Competitive Reactions in the Synthesis of Nitrendipine. - Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 253 (1989).
Нитрендипинът е важно лекарство – калциев антагонист от групата на дихидропиридините (https://en.wikipedia.org/wiki/Nitrendipine). Беше ни поставена задача да разработим българска технология за синтеза на този медикамент, паралелно с колектив от НИХФИ с ръководител ст.н.с. Светла Зиколова. Наред с желания продукт обаче ние се натъкнахме на други хетероциклени съединения, които бяха изолирани и чийто строежа бе доказан. Тези изследвания бяха включени като част от докторската дисертация на Л. Раев. Едва в последните години интересът към тази публика­ция се засили, главно от страна на индийски и пакистански химици.
20.       П. Аврамова, К. Йорданова, И. Иванов, Й. Гагаузов, Лабораторна технология за получаване на метацетин. - Фармация (София) 39 (4), 4 (1989).
Сравнително просто лекарствено вещество, метилов етер на парацетамола. Задачата ни бе поставена от тогавашния ръководител на катедра Й. Гагаузов. След изпробване на възможните литературни методи се спряхме на ацетилиране с оцетен анхидрид във водна среда – учудващо нали, но се оказа много сполучливо. Работата няма научни приноси…
21.       I. C. Ivanov, I. Manolov, L. A. Alexandrova, New Efficient Catalysts in the Synthesis of Warfarin and Acenocoumarol. - Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 521 (1990).
На няколко изненади попаднахме при тази работа. Първо, след много лутания и изпробване вклю­чително на екзотични катализатори и органични разтворители, се оказа, че най-чисто реакци­ите протичат във водна среда. При тези условия доста добър каталитичен ефект разбира се проявяваха междуфазовите катализатори от типа TEBA-Cl и вместо за 40 реакцията приключ­ваше за 2 часа, при това с двойно по-добър добив! Радост за синтетика! Другата изненада беше, че алкал­ните флуори­ди просто сами по себе си осезаемо катализираха получаването на аценокумарола. Лили Алексан­дрова беше наша дипломантка по онова време. Ръкописът бе написан на английски и изпратен до редакцията от мен.
22.       L. D. Raev, E. Voinova, I. C. Ivanov, D. Popov, Antitumor Activity of Some Coumarin Derivatives. - Pharmazie 45 (9), 696 (1990).
Колкото и да е странно, това е най-често цитираната наша работа. Мнозина са я цитирали, явно без да я прочетат, защото на практика резултатите от изследването бяха предимно отрицателни, само едно от веществата имаше що-годе измерим ефект. Скоро след излизането на тази работа от печат фармакологът ни, д-р Попов, с когото се работеше много приятно и спокойно, неочаквано напусна този свят…
23.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, I. Manolov, Synthesis of 4-(monoalkylamino)­coumarins. - Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 61 (1991).
Тези N-заместени 4-аминокумарини ни бяха много необходими като изходни вещества за редица по-нататъшни синтетични намерения. Те могат да се причислят към групата на енаминокарбонил­ните съединения и поради това ми беше интересно и любопитно да проуча техните възможни приложения в синтеза. Неочаквано за нас, самият 4-аминокумарин не беше охарактеризиран, въпреки че се образуваше междинно при други описани синтези. Идеята беше да използваме киселинен разтворител (ледена оцетна киселина), който да възпрепятства отварянето на лактонния пръстен. Така успяхме да предложим общ синтетичен подход с амониев ацетат или с първични амини в оцетна киселина. По-късно се оказа, че моят колега и приятел от Университета в Кийл, проф. Дитер Хебер, е стигнал почти до същия метод, нагрявайки 4-хидроксикумарин направо с амониев ацетат, без разтвори­тел, но не беше го публикувал. Малко необяснимо е защо реакцията не върви с вторични амини…
24.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, M. F. Simeonov, A facile synthesis of [1]benzopyrano[4,3-b]pyridin-5-ones. - Liebigs Ann. Chem. 1992, 203-207.
Тази е една от най-успешните ни работи, съвместно със специалиста по ЯМР Марио Симеонов, който тогава работеше в Института по органична химия на БАН. В нея за първи път публикувахме новите приложения в хетероциклената химия на 4-аминокумарините от предходната публикация. Любопитен факт е, че едно от веществата (7b) се оказа описано преди по друг метод, но помолихме за проба неговия автор, проф. Дитер Хебер, и идентифицирахме нашия с описания продукт. Така в последна сметка започна нашето дългогодишно научно сътрудничество и приятелство с този известен германски фармацевт и химик от Университета на гр. Кийл. Може да се каже, че оттам нататък се преобърна в положителна посока не само моята съдба, но и тази на моя приятел и някогашен докторант Едмонт Стоянов (вж. публикация № 38).
25.       P. B. Sulay, I. C. Ivanov, N. M. Mollova, EI-Induced mass spectral decomposition of some 3-substituted 6-aminouracils and thiouracils, and of their acyclic precursors. - Bulg. Chem. Commun. (Sofia), 25 (3), 382-386 (1993).
Това е втората ни мас-спектрална работа, този път с решаващата роля на специалистката по мас-спектометрия, младата колежка от ИОХ-БАН, Невена Моллова. Освен че беше много отзивчива и жизнерадостна млада дама, поради което беше удоволствие да работим заедно, тя се прояви като изключитено способен химик и по-късно премина на работа в САЩ. Трябва ли да споменавам, че Невена е дъщеря на моя пръв учител от БАН, проф. Никола Моллов, и я познавах още от дете?

(Следва продължение!)

Няма коментари:

Публикуване на коментар