ОТ ЛАБОРАТОРИИТЕ НА ВРЕМЕТО… (Част втора)

 (Първа част, от № 1 до № 25 – вж. http://ochemist.blogspot.bg/2017/06/blog-post.html
от 18 юни 2017)

26.       I. C. Ivanov, L. D. Raev, Michael adducts from 6-nitrocoumarins and enaminoesters. - Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 53-58 (1995).

Нашите усилия в синтеза на дихидропиридиновите калциеви антагонисти ни насочиха към 6-нитро­производни, тъй като се очакваше да получим аналози на утвърдените лекарствени препарати нифедипин и нитрендипин, които съдържат нитрогрупа на орто- или на мета-място. Оказа се, че е сравнително просто да се получат изходните 6-нитрокумарини. Години по-късно (вж. № 43) рент­геноструктурният анализ наложи някои от структурите на кумарин-енаминоестерните адукти да бъдат коригирани.

27.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, Two Methods for the Preparation of 3-Dialkyl­aminomethyl Derivatives (Mannich Bases) of 4-Aminocoumarin: A New Type of Intramolecular Hydride Transfer. - Synthesis 1995 (6), 633-634. DOI: 10.1055/s-1995-3971

„Гвоздеят“ на тази реакция беше изненадващият факт, че при взаимодействие на N-алкиламинокумарин-3-карбалдехиди с вторични амини се получават съединения, в които N-алкиловата група се беше „изпарила“. Всъщност ние се опитвахме да проведем кондензация по Кньовенагел на тези алдехиди с СН-киселинни съединения, а вторичните амини (най-вече пиперидин) трябваше да са само катализатори. Това беше вълнуващо, особено след като установихме, че в протонния ЯМР-спектър се появява един хубав синглет за СН₂-група! Откъде се взе? Хипотезата, че са се получили 3-(диметиламино)метилни производни трябваше да се докаже. Подобни съединения не бяха описани в литературата. Лесно беше да се досетим, че същите продукти биха се получили по реакцията на Маних, но тя също не беше описана за 4-аминокума­рините. За наше щастие тя сполучи – оказа се, че протича гладко! Така категорично, чрез т. нар. насрещен синтез, беше потвърдена конституцията и на продуктите от първата реакция. Тази работа предизвика доста добър интерес и положителни отзиви, събра доста цитирания. Мисля, че тази е една от най-добрите ни публикации. По-късно се оказа, че с този тип изходни вещества намерихме и други подобни реакции с хидриден пренос – при т. нар. трет-амино-ефект (вж. № 48).

28.       D. Heber, I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, The Vilsmeier reaction in the synthesis of 3-substituted [1]benzopyrano[4,3-b]pyridine-5-ones. An unusual pyridine ring closure. - J. Heterocycl. Chem. 32, 505-509 (1995).

Тук ще си призная – при едно от първите ми гостувания при проф. Хебер той спомена, че е получил странни съединения от взаимодействието на 4-хлорокумарин-3-карбалдехид последователно с реактив на Витиг, първичен амин и после в условията на Вилсмайер-Хаак. Така се образуват стабилни крайни продукти, в които N-заместителят от амина „изчезва“, но строежът им беше загадка. При едно обсъждане с проф. Кантленер на чаша бира изведнъж ни „просветна“ какво се е случило в колбата. Хипотезата се оказа вярна – ето един случай, когато благодарение на теоретичното познаване на реакционните механизми предсказахме реалния строеж на крайните съединения. Но главната заслуга си остана на Д. Хебер, който за пръв път беше провел реакцията и беше изолирал и охарактеризирал продукта. С колегата Карагьозов осъществихме останалите примерни синтези с различните N-алкилови групи, за да проследим тяхното влияние върху хетероциклизацията. Проф. Хебер беше щастлив, че довършихме докрай „неговото дело“. Получи се една добра статия в „Йот-Хет-Кем“, както проф. Хебер обича да нарича това списание.

29.       И. Иванов, Ед. Стоянов, Сн. Александрова, Върху получаването на 4‑хидрокси- и 4-амино-6-метил-2(1Н)-пиридони от 4-хидрокси-6-метил-2-пирон. - Фармация (София), 44 (2), 3-6 (1997); C. A. 128:243925w (1998).

Тук са описани опитите ни с моя докторант Едмонт Стоянов и химик-техник Снежка Александрова да подберем най-подходящи реакции и условия за получаването на изходните вещества за бъдещата дисертация на Еди. Работата по същество е повторителска, макар че има някои дребни, но съществени за нас тогава подобрения.

30.        I. C. Ivanov, E. V. Stoyanov, P. S. Denkova, V. S. Dimitrov, Synthesis of Substituted 1,2-Dihydro-2-imino-7-methyl-1,6(6H)-naphthyridin-5-ones. - Liebigs Ann. / Recueil 1997, 1977-1981. DOI: 10.1002/jlac.199719970822

Единствената ни съвместна работа с Павлета и Валентин (Валчо) от Института по органична химия. И двамата бяха великолепни колеги, истински учени, работихме много плодотворно и задружно. Няма да забравя как Павлета грижливо, чисто и педантично бе описала с молив всички десетки направени ¹Н и ¹³С ЯМР-спектри. Трябваше да докажем, че се получават имино-производни, а не настъпва прегрупировка на Димрот. Получихме голяма поредица от нови полизаместени 2‑имино-1,6-нафтиридинови производни. Химическите изследвания бяха разностранни и задълбочени. Проби бяха изпратени в САЩ за изследване на антитуберкулозна активност и за наш късмет три от тях се оказаха ин витро високоактивни. На тази работа също бих дал висока оценка.

31.       I. C. Ivanov, S. K. Karagiosov, S. V. Alexandrova, Synthesis of 5H-[1]Benzopyrano[4,3-d]pyrimidine-5-one. – C. R. Acad. Bulg. Sci. 51 (1-2), 61-62 (1998).

Това е едно кратко съобщение – впрочем единственото в „Доклади на БАН“ – за един нов път за синтез на кумарини с 3,4-кондензирани хетероцикли, като отново за изходно вещество бе използван 4-аминокумаринът. Работата бе извършена в сътрудничаство с колегата Стоян, който няколко години по-късно премина на работа в Университета на Британска Колумбия, Ванкувър (Канада).

32.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, Synthesis of some substituted 2H-pyrano[3,2-c]pyridine-2,5(6H)-diones. Reaction of their 3-acetyl derivatives with methyl 3-amino-2-butenoate. - Synth. Commun. 28 (10), 1755-1767 (1998).

Това е част от докторската дисертация на Еди Стоянов. Ръкописа ни приеха без корекции. Накрая е изразен един хипотетичен и може би донякъде спекулативен механизъм, с който обясняваме как би могла реакцията да се върне с два стадия назад до изходния 2-пиридон, тъй като неочаквано излирахме продуктите 11. Техният строеж бе доказан и чрез насрещен синтез. Експерименталната работа беше доста сложна и трудноемка.

33.       Ед. Стоянов, И. Иванов, Антитуберкулозна активност на 2-имино-1,6-нафтиридин-5-они. - Фармация (София), 44 (3-4), 3-5 (1997); C.A. 130, 320357h (1999).

Случаят е интересен. За един фармацевт като Еди беше желателно веществата му да бъдат тествани за биологична активност. Случайно по онова време получихме покана от една американска програма (TAACF program, Southern Research Institute, Birmingham, AL) да им изпратим проби от нашите новосинтезирани съединения. Те събираха проби от цял свят, за да търсят нови класове противотуберкулозни агенти. Изпратихме им по пощата около 50 проби, което по онова време не беше никак просто, искаха се специални разрешения от нашите власти. За наш късмет някои от веществата на Еди се оказаха активни. Тогава попитахме TAACF дали може да публикуваме резултатите съвместно с тях. Отговорът им силно ни впечатли, не се побираше в нашите тогавашни представи: „Веществата са си ваши, вие сте ги синтезирали, и всички техни свойства ви принадлежат. Ние само установихме, че са активни, и за нас ще бъде достатъчно, ако в публикацията само изкажете благодарност на нашата програма.“ Това беше чудо нечувано…

34.       W. Kantlehner, M. Vettel, H. Lehmann, K. Edelmann, R. Stieglitz, I. C. Ivanov, Orthoamide LI. Push-Pull-Butadiene und Heterocyclen aus CH₂-aciden Verbindungen und Orthoamiden von Alkincarbonsäuren. – J. Prakt. Chem. / Chem. Ztg. 340, 408-423 (1998).

През 1992 г. получих още два месеца стипендия на DAAD и благодарение на нея с проф. Кантленер успяхме да продължим започнатите някога изследвания върху т. нар. “push-pull”-бутадиени. Работих в Щутгартския институт, в лабораторията на д-р Петер Шпее, тогава административен директор на инсттитута. Вили Кантленер, който по щат се водеше професор във Fachhochschule Aalen, идваше от Аален обикновено един ден в седмицата и обсъждахме резултатите. Междувременно бях понатрупал вече някакъв опит с аминокумарините и успешно ги „вкарах в играта“. Така получихме някои нови хетероциклени системи 15 от типа 5-оксохромено[4,3-b]пиридин. Пиридо[2,3-d]пиримидинът 27 също бе получен от мен. В тази обширна по обем и експеримент работа са включени съществени части от дисертациите на четирима млади докторанти на проф. Кантленер. Както се вижда, публикацията се появи шест години по-късно след моята специализация.

35.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, 6-Methyl-3-nitroso-1-phenethyl-4-(phenethylamino)-2(1H)-pyridinone. - Molecules 4, M125 (1999).

През 90-те години започна да излиза една „издънка“ на онлайн списанието “Molecules”, чийто основател и издател е китайският химик Шу-Кун Лин (веднъж го поканих и той гостува на нашия факултет и на ИОХЦФ-БАН, като изнесе две лекции). Та, мотото на „издънката“, която получи името “Molbank”, беше: „Едно съединение, една статия, една страница“. Това беше добра възможност да се публикуват отделни съединения, които не могат да намерят място в по-обширни изследвания по различни причини. Ние имахме доста такива вещества, напълно охарактеризирани със спектри и анализи, и за да не отиде този труд на вятъра ги дадохме в „Молбанк“ за публикуване. По-късно мол-банката за съжаление започна да иска непосилна (за нас) публикационна такса и ние преустановихме тази практика. (Тези кратки съобщения се цитираха като сп. “Molecules”, но пред номера на страницата се поставяше буквата „М“.)

36.       S. K. Karagiosov, I. C. Ivanov, B. I. Iliev, N-{2-[(2-Oxo-2H-chromen-4-yl)amino]ethyl}acetamide. - Molecules 4, M126 (1999).

Molbank – вж. коментара след № 35.

37.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, D. Heber, General method for the preparation of substituted 2-amino-4H,5H-pyrano[4,3-b]pyran-5-ones and 2-amino-4H-pyrano[3,2-c]pyridine-5-ones. - Molecules 5, 16-29 (2000). Цитирана 46 пъти.

Една реакция, която потръгна много гладко и за късо време получихме с докторанта Еди толкова голяма поредица от нови хетероциклени съединения, че не ни стигнаха буквите от латинската азбука, за да ги номерираме. Всъщност това беше значително разширение на основата на известни от литературата отделни примери, като по този начин го подобрихме и превърнахме в общ (генерален) метод за получаване на титулните хетероциклени съединения. Част от тях бяха получени и охарактеризирани в лабораторията и института на проф. Хебер в Кийл.

38.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (R,S)-N-[(2-Oxocyclohexyl)methyl]-1-butanaminium Chloride. - Molecules 6, M215 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

39.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (R,S)-N-[(2-Oxocyclohexyl)methyl]-2-phenyl-1-ethanaminium Chloride. - Molecules 6, M216 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

40.       E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov, (+)-(1R)-N¹-{[(1R,1S)-2-Oxocyclohexyl]methyl}-1-phenyl-1-ethanaminium Chloride. - Molecules 6, M217 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

41.       B. I. Iliev, I. C. Ivanov, 4-Morpholino-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde. - Molecules 6, M218 (2001).

Molbank – вж. коментара след № 35.

42.       Willi Kantlehner, Erwin Haug, Willy Kinzy, Oliver Scherr, Ivo C. Ivanov, Die Synthese von 2-Methyl-5-phenacyl-1,3,4-thiadiazolen. - Z. Naturforsch. 59b, 366-374 (2004).

Още преди аз да се намеся в играта, В. Кантленер и Е. Хауг бяха намерили един изключително прост метод за получаване на изходните 1,3,4-тиадиазоли. В един реакционен съд се смесват алдехид, елементна (жълта) сяра и хидразин. В присъствие на триетиламин с отличен добив се изолират 2,5-диалкил-1,3,4-тиадиазолите. След като изходните бяха толкова леснодостъпни, Кантленер и сътрудници започват усилено да търсят техни синтетични приложения. Както можеше да се очаква, алкиловите групи на 2-ро и 5-то място се оказаха доста добри СН-киселини. Моята задача се състоеше в няколко многостадийни синтези, като се почне от ароматни карбоксилни киселини. Имах ужасно преживяване: Бях останал сам в лабораторията привечер, наоколо нямаше жива душа след работно време, трябваше да получа естер от хлорида на 3,4,5-триметоксибензоената киселина. Отначало реакцията вървеше кротко, добавях етиловия спирт при разбъркване на порции, имаше само леко затопляне на колбата. Тогава реших малко да ускоря нещата и долях една по-голяма доза. Уж на пръв поглед нищо не се случи, но само след няколко секунди сместа полудя, започна да ври и бълбука, мощно се отделяше газ хлороводород – изпаднах в ужас и паника! Не знаех как да укротя бурята в колбата. За допълнително охлаждане с лед нямаше време, реакционната смес за секунди започна заплашително да се катери нагоре по обратния хладник и очаквах всеки момент да изригне като вулкан. Макар и в камината, това си беше страшно, да не говорим и за голямото количество отровен газ хлородовдород, който пуфтеше нагоре от хладника като димна струя. Докато се чудех какво да правя, Господ се смили над мен и ме спаси, изведнъж реакцията започна да затихва и накрая се укроти. Явно киселинният хлорид се беше изчерпал. Толкова адреналин на куп не ми се беше случвал преди това!

43.       Lyubomir D. Raev, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Coumarin-enaminoester adducts: Structure corrections (X-ray) and some novel transformations. Synthesis of annulated tricyclic 2-pyridones. - Synlett 2004 (9), 1584-1588.

Още в докторската работа на Любо Раев се бяхме досетили, че има възможност за алтернативен строеж на кумарин-енаминоестерните адукти. Тази алтернатива предполагаше една сложна вътрешномолекулна прегрупировка на първоначалния адукт. Въз основа на наличните спектри решихме все пак, че тя е по-малко вероятна. Но една мигаща жълта светлина продължаваше да ни държи нащрек. Доста по-късно, благодарение на великолепния екс-рей анализ на Волфганг Фрай, се оказа, че – колкото и да е невероятно – тази прегрупировка е факт и недвусмислено се доказаха алтернативните структури. Това наложи незабавно да поправим заблуждението си в SynLett. Рецензиите бяха положителни. Впрочем това си остана единствената ни работа, публикувана в това престижно синтетично списание.

44.       Edmont V. Stoyanov, Ivo C. Ivanov, Convenient replacement of the hydroxy by an amino group in 4-hydroxycoumarin and 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone under microwave irradiation. - Molecules 9, 627–631 (2004). Цитирана 17 пъти.

Около 2000-ната година се забеляза едно масово увлечение по микровълновите реакции. Появиха се противоречиви обзорни статии върху теорията. Решихме, че трябва да си опитаме късмета, още повече, че имаше публикации с използване на обикновена кухненска микровълнова фурна. Купихме си една такава фурна на марката „Мулинекс“. Проблемът беше, че трябваше да се снабдим с яки дебелостенни ампули, тъй като вътрешното налягане значително се повишаваше. Изписахме си ги от „Олдрич“. Но накрая усилията ни се увенчаха с успех – дори неуспешните опити с конвенционално нагряване, но проведени в микровълновата фурна, дадоха много прилични добиви и то само за 1-2 минути.

45.       W. Kantlehner, E. Haug, J. Mezger, R. Kreß, G. Ziegler, B. Sievers, I. C. Ivanov, S. Leonhardt, Und sie geht doch! – Die Lehrbücher müssen umgeschrieben werden. Neuere Anschauungen zum Verlauf der Fries’schen Verschiebung. - Horizonte 26, 48-53 (2005).

Тази статия има по-скоро научно-популярен характер. Професор Кантленер беше много щастлив, че беше доказал възможността за успешна прегрупировка на Фрийс от изходни фенолни естери на мравчената киселина (арилформиати). За тези естери в литературата се казваше, че прегрупировката не се удава. Затова в заглавието се възкликва: „И все пак тя става! Учебниците трябва да бъдат пренаписани!“. Моята снимка и тази на Йохен Мецгер са направени в лабораторията в „мазето“ на Fachhochschule Aalen, където сме работили години наред. Кантленер е сниман в кабинета си, където имаше богата лична библиотека, вкл. целите комплекти на „Байлщайн“, „Хубен-Вайл“ и „Сайънс ъф синтезис“.

46.       I. C. Ivanov, T. N. Glasnov, D. Heber, Synthesis of 2H-chromeno[4,3-b]pyridine-2,5(1H)-diones and related heterocycles via the Erlenmeyer–Ploechl reaction. – J. Heterocycl. Chem. 42, 857–861 (2005).

При една от специализациите ми в Кийл, по време на докторантския семинар, който проф. Хебер провеждаше всяка седмица, той ни насочи вниманието към една малко позната именна реакция – азалактоновия синтез на Ерленмайер-Пльохл. Признавам, изобщо не бях чувал за нея преди това. Оказа се, че протича много гладко с ацетилглицин или с хипурова киселина. Като се върнах в София, решихме с моя нов тогава докторант Тома Гласнов да опитаме да приложим тази хетероциклизация върху получаваните по-рано от нас 4-алкиламинокумарин-3-карбалдехиди. Реакцията беше много успешна и се получиха поредица анелирани 2-пиридони, посочени в заглавието. Заслугата на проф. Хебер беше разбира се в това, че ни подсказа идеята. Написах публикацията с активното участие на Тома и беше приета без ревизии.

47.       Imran Ali Hashmi, Wolfgang Frey, Ivo C. Ivanov, Willi Kantlehner, One-pot, three-component synthesis of 7H-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyridines from 2-phenacyl-[1,3,4]thiadiazole derivatives and arylmethylene-cyanoacetic acid derivatives. – Z. Naturforsch. 62b, 1298 – 1304 (2007).

Имран (Пакистан) дойде в лабораторията на В. Кантленер от Университета в Росток, където той току-що беше защитил дисертацията си при известния германски учен проф. Клаус Пезеке (Klaus Peseke). Имран трябваше да натрупа още синтетичен опит, преди да се завърне в родината си. Изходните 2-фенацилтиадиазоли, проявяващи се като добре изразени СН-киселини, бях получавал в Аален по-рано (№ 43). Неочаквано вместо производни на 2-амино-4H-пирана 6 се получиха непознатите дотогава 7H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридини 5 в резултат на присъединяване на NH от тиадиазоловия пръстен към цианогрупата на първоначалния Михаелов адукт. Тази оригинална реакция беше потвърдена благодарение на чудесния Волфганг Фрай, който доказа строежа с екс-рей анализ.

48.       Ivo C. Ivanov, Toma N. Glasnov, Ferdinand Belaj, tert-Amino effect at a coumarin and a 2-quinolone system, Synthesis of 1,2 fused 5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-ones and a 6H-benzo[h][1,6]naphthyridin-5-one. – J. Heterocycl. Chem. 45 (1), 177-180 (2008).

Това бе втората публикация на младия ми докторант Тома Гласнов, който точно по онова време (2006 г.) спечели стипендия за Университета в Грац, Австрия, и довърши работата там, като се свърза с техния специалист по рентгеноструктурен анализ Фердинанд Белай. Ние сами се бяхме досетили, въз основа на познанията върху реакционни механизми, че всъщност е станало 1,5-хидридно преместване. Но за съжаление се оказа, че т. нар. „третичен амино-ефект“ е открит доста години по-рано от известния английски химик от еврейски произход Ото Мет-Кон (Otto Meth-Cohn). Наименованието (tert-Amino effect) е дадено от него. Все пак ние бяхме горди, че открихме възможността за приложение на този метод върху примерните кумаринови и 2-хинолонови производни, получени по-рано от нас.

49.       Willi Kantlehner, Hans-Jörg Lehmann, Kai Edelmann, Jochen Mezger, Ivo C. Ivanov, Orthoamides, LXVI, Do catalysts exist for condensation reactions of orthoamide-derivatives? Applied Catalysis A, General 336 (1–2), 148–154 (2008). https://doi.org/10.1016/j.apcata.2007.08.027

Историята на тази публикация е колкото странна, толкова и смешна. Френският химик проф. Жан Сомер (Jean Sommer), занимаващ се с катализ, предстоеше да навърши 70 години и В. Кантленер имаше желание да му посвети една работа. С мое участие се разровихме из дисертациите на Лееман, Еделман и Мецгер, защитени под ръководството на Кантленер години преди това, за да потърсим материали за каталитично действие. И действително, имаше едно изследване, което показваше, че някои реакции на производните на ортоамиди с СН-киселини се ускоряват от органични естери на борната киселина. Примерите бяха малко и не дотам категорични, но в края на краищата Кантленер написа първата версия, аз я редактирах оттук-оттам и ето че се появи съвсем прилично съобщение в Applied Catalysis по случай рождения ден на проф. Сомер.

50.       Imran Ali Hashmi, Willi Kantlehner, Ivo C. Ivanov, A new simple method for the preparation of aryl formates from phenols. – Z. Naturforsch. 63b, 478–480 (2008). DOI: https://doi.org/10.1515/znb-2008-0414

Тази е втората ни публикация съвместно с пакистанския колега. Методът се състои в пряко О-формилиране на феноли с помощта на триформамид N(CHO)₃, който се получава in situ и се използва по-нататък без изолиране. Получените по този начин арилформиати се влагат в прегрупировката на Фрийс (Fries), както е посочено в № 45.

(Следва продължение!)